Neurologická klinika, UK 3. LF Neuroimunitní onemocnění http://vyuka.lf3.cuni.cz (přednáška 92) Aleš BARTOŠ Neurologická klinika, UK 3. LF

Státnicové otázky z neurobehaviorálních věd: 11. Poruchy motoriky, včetně poruch navozených léky 11. Roztroušená skleróza mozkomíšní: klinický obraz, diagnostika, diferenciální diagnostika, komplikace, léčba 15. Polyneuropatie a polyradikulopatie: příčiny, dělení, klinický obraz, diagnostika, léčba 16. Paraneoplastické syndromy postihující nervový systém. Metastázy. Dělení, klinický obraz, diagnostika, léčba 17. Porucha nervosvalového přenosu: klinický obraz, diagnóza, diferenciální diagnóza, léčba 2

Autoimunitní onemocnění – osnova CNS – roztroušená skleróza přestávka PNS – polyradikuloneuritida nervosvalový přenos – myasthenia gravis paraneoplastické syndromy 3

Principy imunoterapie 1. antigenně nespecifická imunosuprese kortikosteroidy + další imunosupresivní léky (azathioprin, cyclophosphamid,mitoxantron) relapsy X chronická léčba 2. antigenně nespecifická immunomodulace interferons beta 1a,1b intravenózní imunoglobuliny (IVIG) plazmaferéza 3. antigenně specifická imunoterapie glatiramer acetat (copolymer) natalizumab fingomolid 4. imunoablativní léčba

Neuroimunitní onemocnění – diagnostika princip: potvrdit zánětlivý nebo imunitní proces roztroušená skleróza: oligoklonální IgG pásy v mozkomíšním moku polyradikuloneuritida: zvýšená koncentrace celkové bílkoviny v mozkomíšním moku myasthenia gravis: pozitivní protilátky proti acetylcholinovému receptoru paraneoplastické syndromy: pozitivní paraneoplastické protilátky v mozkomíšním moku nebo séru 5

Epidemiologie roztroušené sklerózy 6

Roztroušená skleróza chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) věk: obykle mezi 20 - 40 lety (výjimečně před 12. a po 50. roce věku pohlaví: poměr žen a mužů 2-3 : 1 nejčastější příčina invalidity mladých lidí (kromě traumat) 7

Roztroušená skleróza - patogeneze neznámý, ale nejpravděpodobněji infekční nebo autoimunitní původ genetická predispozice s manifestací pouze za určitých podmínek 8

Vysvětlení názvu – ROZTROUŠENÁ skleróza roztroušená: léze (plaky) na patologii, klinické ataky, ložiska na magnetické rezonanci ohraničené léze omezené na CNS, hlavně v bílé hmotě mozku a míchy roztroušené „v čase a prostoru“ 9

Ložiska zánětu

Vysvětlení názvu – roztroušená SKLERÓZA skleróza = závěrečné stadium vývoje plaky: perivaskulární zánět + demyelinizace + axonální poškození reaktivní glióza 1. neurofilament-pozitivní axo axony (zelená) podléhající DEMYELINIZACI (myelin = červená) 2. AXONÁLNÍ PŘERUŠENÍ - axon zakončen terminálním ovoidem 11

Neuropatologické nálezy u roztroušené sklerózy demyelinizace axonální poškození – histopatologie, MR zobrazení: rozsáhlé (akutní a chornické léze, normálně vyhlížející bílá či šedivá hmota) časně v průběhu onemocnění klinický důsledek: trvalý nebo prohlubující se deficit Pathological and MRI studies show that axonal loss is widespread occurring in a. and ch. lesions, NAWM, NAGM. It is an early event in the disease course. Clinical deficit, induced by inflammation and demyelination, is partly reversible, while functional loss due to axonal degeneration is permanent and contributes to increasing disability. Various MR-based sophisticated techniques, e.g. MRS, were developed to detect axonal changes in patients with MS. Do we have other biological markers of axonal injury detected in cerebrospinal fluid or serum? Neurofilaments are cytoskeletal proteins localized in axons that may interact with the immune system during and following tissue destruction in multiple sclerosis (MS). Multiple sclerosis is thought to be an autoimmune, cell-mediated disease. However, there is evidence suggesting that autoantibodies could play a role in the pathogenesis of multiple sclerosis. Many studies have looked for antibodies to candidate antigens such as myelin basic protein or myelin-oligodendrocyte glycoprotein. Antibodies against neurofilaments may reflect axonal damage in MS patients. 12

Neurofyziologické koreláty u roztroušené sklerózy 13

Dva kompenzační mechanismy demyelinizace

 dřívější představa: nejdřív ztráta myelinu, v progresivním stadiu i ztráta nervových vláken  nynější představa: ztráta nervových vláken je časnou událostí, do určité míry je závislá na zánětu a je příčinou trvalého neurologického deficitu (invalidity)  naprostá změna terapeutického přístupu: “léčit je nutno včas a agresivně”

Průběhy roztroušené sklerózy Relaps - remitující „roztroušené“ ataky s úplnou / neúplnou úzdravou stabilní mezi atakami Sekundárně progresivní v úvodu relaps – remitující potom progese s / bez atak Primárně progresivní pozvolné zhoršování žádné ataky 16

Klinický obraz – „roztroušený“ 17

Klinický obraz záleží na umístění zánětlivého ložiska  poruchy zraku  poruchy citlivosti poruchy hybnosti  poruchy sfinkterových funkcí  poruchy rovnováhy a koordinace  poruchy kognitivních funkcí  únava deprese První příznaky slučitelné s RS = klinicky izolovaný syndrom

Klinický obraz – „roztroušený“ 19

Příklady běžných klinických příznaků

Příklady běžných klinických příznaků motorické: akutní – subaktuní rozvoj (dny) / pomalu rozvinutá mono-/hemi-/tri-/para-/kvadru- - paréza / plegie společně s příznaky postižení centrálního motoneuronu sensory: akutní / subakutní rozvoj (dny) necitilivosti (-) nebo brnění (+) v jedné nebo více končetinách příznaky migrují, zvláštní lokalizace odeznívají spontánně (často přehlédnuty) 21

Příklady běžných klinických příznaků močové: střevní: sexuální: 22

Příklady běžných klinických příznaků

Příklady běžných klinických příznaků

Klinický průběh diseminace v čase??

Diagnostika -léze rozeseté v čase a prostoru  klinický obraz poruchy zraku, citlivosti, hybnosti, svěračových funkcí, rovnováhy a koordinace, kognitivních funkcí, únava, deprese  pomocné vyšetřovací metody MRI mozkomíšní mok evokované potenciály

Pomocná vyšetření – magnetická rezonance mozku roztroušené, vícečetné léze ovoidní tvar kolmo na komory převaha postižení bílé hmoty sugestivní lokalizace periventrikulární bílá hmota infratentoriální: mozk. kmen a mozeček corpus callosum juxtakortiální 27

Vývoj roztroušených lézí na MR mozku 28

Mozková atrofie u roztroušené sklerózy 29

= důkaz lokální produkce protilátek IgG Pomocná vyšetření Mozkomíšní mok – oligoklonální IgG pásy = důkaz lokální produkce protilátek IgG Sérum Mok Serum CSF ; 30 30

Pomocná vyšetření Zrakové evokované potenciály 31

Terapie - vývoj: 60. léta 20. st.: ACTH, kortikosteroidy (léčba akutní ataky) 70.-80. léta: azathioprine, cyklofosfamid, methotrexát 1993 – interferon beta …… indikován po CIS od 2005 v EU 1996 – glatiramer acetát …… indikován po CIS 2002 - mitoxantron 2006 – natalizumab - fingolimod (EU 2011) 32

intravenózní puls na 3-5 dnů, pak pomalé snižování steroidů Léčba atak methylprednisolon syntetická verze hormonu (kortizolu) produkovaný tělem ke snížení zánětu intravenózní puls na 3-5 dnů, pak pomalé snižování steroidů 33

Dlouhodobá léčba imunosupresivní léky azathioprin cyclophosphamid cyclosporin methotrexát mitoxantron 34

Dlouhodobá léčba pro pacienty s vysokou aktivitou nemoci interferony 1 a, b – s.c. /i.m. léčba glatiramer acetate – s.c. léčba natalizumab – jednoměsíční infúze fingolimod – první perorální léčba 35

Interferony

Glatiramer acetát (Copaxone) náhodná systetická směs polypeptidů (45 - 100 AK) obsahující 4 aminokyseliny (glutamate, lysine, alanine, tyrosine) v podobném poměru jako myelinový bazický protein (MBP) - autoantigen v patogenezi roztroušené sklerózy s.c. každý den video 37

Natalizumab (Tysabri) monoklonální protilátka proti adhezivní molekule na T lymf. k léčbě aktivní roztroušené sklerózy bez efektu předchozích typů léčby nebezpečí: progresivní multifokální leukocencefalopatie 38

Původ Origins of Fingolimod: A Folk Medicine from Fungi 39

Fingolimod (Gilenya) http://us.quo.novartis.com/gilenya/moa Houba Isaria sinclairii – zdroj myriocinu, z něhož je odvozena molekula fingolimodu - základ elixíru mládí v čínské medicíně http://us.quo.novartis.com/gilenya/moa

Fingolimod (Gilenya) 41

Fingolimod (Gilenya) 42

Souhrn – RS na jednom diapozitivu nemoc CNS, zeména bílé hmoty Patologie: zánětlivá demyelinizace, axonální přerušení Patofyziologie: zpomalení nebo zástava neurotransmise Klinika: optická neuritida, slabost, necitlivost, ataxie, nystagmus, poruchy vyměšování, kognitivní dysfunkce Diagnóza založena na klinickém a laboratorním průkazu: roztroušené diseminaci v čase roztroušené diseminaci v prostoru Léčba: akutiní ataky (kortikoidy), dlouhodobá léčba – imunosupresiva, imunomodulační léčba 43

 klinicky umíme zhodnotit jen špičku ledovce zánět je trvale přítomen v CNS, pouze jeho intenzita kolísá  klinicky umíme zhodnotit jen špičku ledovce (ložisek se tvoří 3-10x více) v CNS se u RS odehrávají dva děje: zánět (ten umíme ovlivnit) degenerace nervových vláken (zčásti souvisí se zánětem, zčásti má nejasné mechanismy, které ovlivnit neumíme)

RS zánět neurodegenerace progrese ataky a remise

Vše je jiné a mění se 46

Nové poznatky o roztroušené skleróze patolog: plaky okolo nich ne normální bílá hmota radiolog: léze okolo normálně vyhlížející bílá hmota na MR klinik: relapsy progresivní zhoršování 47

Změna pohledu na roztroušenou sklerózu autoimunitní a neurodegenerativní roztroušené léze v prostoru  difúzní (nejen zánětlivé plaky, i normálně vyhlížející šedá a bílá hmota) v čase  kontinuální demyelinizační a axonální bílá hmota a šedá hmota 48

Přestávka 49

Poruchy nervosvalového přenosu presynaptické - Lambert - Eatonův syndrom, bakteriální toxiny (botulotoxin – narušen mechanismus exocytózy – botulism), hadí jedy (bugarotoxin) postynaptická - myasthenia gravis, myorelaxační léky v anesteziologii pre- a postsynaptické – vyvolané léky (penicilamin, steroidy, antiarytmika) acetylcholinesteráza – bojové plyny (organofosfáty) 50

Poruchy nervosvalového přenosu 51

MYASTHENIA GRAVIS = autoimunitní choroba s poruchou nervo- svalového přenosu protilátky proti postsynaptickému acetyl-cholinovému receptoru (AchR) vedoucí ke snížení jejich počtu nebo jejich dysfunkci subakutní rozvoj v průběhu dnů až týdnů variabilní průběh, mladé ženy + staří muži 52

MYASTHENIA GRAVIS - patogeneza

Podskupiny myasthenia gravis myasthenia gravis je asociována s patologií thymu : hyperplazie thymu (60 % pacientů) thymom (10 % pacientů) I II III ------------------------------------------------------- patologie thymu hyperplasie thymom atrofie věk manifestace do 40 30 - 40 nad 40 muži : ženy 1 : 3 1 : 1 2 : 1 ---------------------------------------------------------------

Myasthenia gravis – klinické příznaky svalová únava a slabost 1. narůstající s časem: a) během činnosti (opakovaní) b) během dne (cirkadiální kolísání) 2. zlepšení síly po odpočinku 3. typická lokalizace - „nad bradavkami“ 4. bez poruchy čití 55

Pojďme hádat příznaky myastenie nad bradavkami – hlava a krk Které nervy především inervují hlavu a krk? „12 hlavových nervů“ Které z nich mohou být postižené u myastenie? „ty nervy, které mají nervosvalovou ploténku, tj. POUZE MOTORICKÉ hlavové nervy “ 12 hlavových nervů motorické nervy (n-s spojení) ??? 56

Asociace mezi „nervosvalovými“ hlavovými nervy + svaly + příznaky hlava & krk: n. III, IV, VI - oční svaly - diplopie, ptóza n. V - žvýkací svaly - obtížné žvýkání a mluvení n. VII – tvářové svaly - dysartrie n. IX, X – faryngeální svaly - dysfágie n. XI - m. trapezius - přepadávání hlavy n. XII – jazyk - dysatrie, poruchy žvýkání 57

Okulární myasthenia gravis

MYASTHENIA GRAVIS další postižené svalové skupiny pletenec pažní - váznoucí elevace HKK pletenec pánevní - obtížné vstávání z dřepu či sedu dýchací svalstvo - myastenická krize

Cirkadiální kolísání některých myastenických příznaků 60

MYASTHENIA GRAVIS - diagnóza charakteristický klinický obraz EMG - při opakované stimulaci klesá amplituda svalového potenciálu pozitivní titr protilátek proti acetylcholinovému receptoru (80 - 90 % pacientů) zřetelné zlepšení klinického stavu po podání inhibitorů acetylcholinesterázy (CT hrudníku k vyloučení patologie thymu)

Repetitivní stimulace

MYASTHENIA GRAVIS – typy léčby porucha nervosvalového přenosu – inhibitory acetylcholinesterázy – pyridostigmin ( Mestinon), ambenonium (Mytelase), v diagnostice syntostigmin (Syntostigmin) autoimunitní zánět – imunosuprese (často u starších pacientů, zejména při atrofii thymu) patologie tymu – thymektomie – u mladších jedinců, často hyperplastický thymus plazmaferéza (odstranění cirkulujících autoprotilátek) intravenózní imunoglobuliny (IVIG)

Léčba myastenie krátkodobá (myastenická krize, rychlá destabilizace, navození klinické remise): plazmaferéza intravenózní imunoglobuliny puls steroidů dlouhodobá (k udržení klinické remise): steroidy imunosupresiva (azathioprin,…)

MYASTHENIA GRAVIS – summary in videos http://www.youtube.com/watch?v=YtypsBCjuyQ historical one: http://www.youtube.com/watch?v=uRoRsmvkhTI http://mgakc.org/videos 65

Akutní zánětlivá demyelnizační polyneuropatie AIDP = Guillain - Barré syndrom provokační faktory – 50 % pacientů 2 týdny předchází očkování, operace, respirační nebo gastrointestinální infekt progrese – v průběru: 5 až 10 dnů (2-28 dnů) průběh – obykle monofázický prognóza – většinou úzdrave

AIDP – subjektivní příznaky Základní princip příznaků AIDP nervy + subjektivní příznaky + objektivní nálezy: motorické, senzitivní nebo autonomní postižení AIDP – subjektivní příznaky 1. motorické: slabost 2. senzitivní: parestezie a dysestezie 3. autonomní: palpitace

Polyradikuloneuritida – objektivní nálezy 1. chabé parézy různého stupně a rozsahu (končetiny, n. facialis - v 50 %, méně často okulomotorika a faryngeální svalstvo) - a/hypo – reflexie / tonie / trofie 2. poruchy čití různého rozsahu a typu, resp. kombinací - zejména a) taktilní - punčochovitého či rukavicovitého charakteru se stoupající horní hranicí b) vibrační - bývá více postiženo než taktilní 3. dysautonomie - poruchy srdeční činnosti, GIT

Polyradikuloneuritida Klinické subjektivní příznaky a objektivní nálezy: senzitivní (necitlivost, brnění, pálení), motorické (slabost) autonomní, nebo kombinované postižení symetrické distální > proximální dolní končetiny > horní končetiny 69

EMG: demyelinizace (prodloužené vedení) AIDP - diagnostika EMG: demyelinizace (prodloužené vedení)

Polyradikuloneuritida bílkovina – zvýšená koncentrace se zpožděním časně (první 2 dny): obvykle (85 %) normální později zvýšená (66% v 1. týdnu, 82 % v 2. týdnu) buňky 1) normální počet – „divný zánět“, proteinocytologická disociace (autoimunitní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, Guillain – Barré syndrom) 2) zvýšený počet – „klasický zánět“, infekční záněty 71

Průběh autoimunitní polyradikuloneuritidy

Léčba autoimunitní polyradikuloneuritidy plazmaferéza nebo intravenózní imunoglobuliny nechodící pacienty časně – v 1. – 2. týdnu podobný efekt obou léčebných modalit ne kortikoidy (bez efektu) respirační selhání – umělá plicní ventilace

Paraneoplastické syndromy Heterogenní skupina symptomů a funkčních poruch u pacientů s maligním tumorem, které jsou v příčinné souvislosti s primárním nádorem, ale nejsou způsobeny přímým působením nádoru, metastázami, nádorem navozenou koagulopatií, vaskulárními poruchami, infekcí, metabolickým či nutričním stavem Vyvolání těchto projevů je výsledkem signálních substancí produkovaných nádorem /ektopická produkce hormonů, produkce biologicky aktivních či inaktivních peptidů, nadprodukce cytokinů, produkce autoprotilátek, která je indukována nádorovými antigeny = paraneoplastické imunopatie.

Paraneoplastické neurologické syndromy - centrální Paraneoplastická encefalomyelitida Subakutní cerebelární degenerace Limbická encefalitida Kmenová encefalitida Encefalitida asociovaná s protilátkami proti NMDAR a ovariálním teratomem Sy. opsoklonus-myoklonus Optická neuritida Retinopatie – paraneoplastická degenerace sítnice Stiff person syndrom Nekrotizující myelopatie Sy. ALS/MND

Paraneoplastické neurologické syndromy - periferní Subakutní senzitivní neuronopatie Paraneoplastický Guillain-Barré sy. Brachiální plexopatie Paraproteinemická neuropatie Senzitivně- motorická polyneuropatie Autonomní neuropatie Myastenia gravis Lambert- Eatonův myastenický sy. Neuromyotonie Zánětlivé myopatie Paraneoplastická polymyositida a dermatomyositida

Paraneoplastické protilátky Primárně patogenní protilátky se specifickým antigenem v mozkové tkáni, bývají namířeny proti membránově vázaným a synaptickým antigenům (VGKC- antiLGI1, anti caspr2, anti- AMPAR1 a 2, anti GABARB, anti NMDAR) Protilátky, které nejsou primárně patogenní pro CNS, obvyklá lokalizace antigenu intracelulárně (anti HU, anti Ma, anti Yo, anti Ri…)

Anti HU = anti ANNA1 = antineuronální nukleární protilátky První objevená onkoneuronální protilátka ?? /r.1985 Nejčastější protilátka, antigenem HU proteiny, které jsou důležitými regulátory mRNA, které jsou potřeba pro neuronální diferenciaci, proliferaci a zrání Asociace: senzitivní neuronopatie, PaNP encefalomyelitida, rhombencefalitida, paraneoplastická limbická encefalitida, mozečková degenerace, sy. opsoklonus-myoklonus Nádory: SCLC, neuroblastom, karcinom prostaty, sarkom

Anti YO = PCA-1 = autoprotill. proti Purkyňovým buňkám Označení YO dle prvních dvou písmen přímení prvního pacienta s prokázanými protilátkami Přítomnost PCA-1 u pac. s PCD byla poprvé uveřejněna v r.1976 Asociace: PaNP cerebelární degenerace, Nádory: Karcinom ovarií, karcinom prsu, dále karcinom dělohy či vejcovodu, u mužů popsán raritně u adenokarcinomu slinné žlázy a adenokarcinomu neznámého původu

Anti NMDAR Anti NMDAR /N-Metyl-D- Aspartat-Receptor: asociován s encefalitidou Anti NMDAR encefalitida = sy. difůzní kortikální encefalitidy nepatří k limbickým encefalitidám, ačkoli má zpočátku podobný průběh klinicky: psychotické projevy, poruchy paměti, spánku, epileptické záchvati či staty,extrapyramidové příznaky MRI bývá negativní, v likvoru často lymfocytární pleiocytoza a pozitivita OCB doprovází ovariální či testikulární teratom, SCLC

Anti Ri = ANNA 2 = antineuronální nukleární protilátky Další PaNP protilátky Anti Tr asociace s mozečkovou degenerací doprovází Hodgkinův lymfom, thymom Anti Ri = ANNA 2 = antineuronální nukleární protilátky asociace se sy. opsoklonus-myoklonus, PaNP rhombencefalitidou doprovází karcinom prsu

Další PaNP protilátky Anti P/Q VGCC Anti VGKC heterogenní soubor protilátek proti napěťově nařízeným vápníkovým kanálům asociováno s LEMS doprovází nejčastěji SCLC Anti VGKC protilátky proti napěťově řízeným kaliovým kanálům, podskupiny /LGI1= leucin-rich glioma inactivated protein 1 a caspr2 = contactin- associated protein 2 asociace s neuromyotonií, neparaneoplastickou limbickou encefalitidou doprovází SCLC, thymom, Hodgkinův lymfom

Autoimunitní limbické encefalitidy Subakutní encefalopatie s prokázanou zánětlivou a neurodegenerativní komponentou Dělení dle etiopatogeneze Primárně patogenní protilátky se specifickým antigenem v mozkové tkáni, bývají namířeny proti membránově vázaným a synaptickým antigenům (VGKC- antiLGI1, anti caspr2, anti- AMPAR1 a 2, anti GABARB, anti NMDAR) Lépe reagují na léčbu Protilátky, které nejsou primárně patogenní pro CNS, obvyklá lokalizace antigenu intracelulárně (anti HU, anti Ma2/Ta, anti Yo, anti Ri…) Dělení dle charakteru protilátek Paraneoplastické (anti- HU /nejhorší prognosticky, anti Ma2 /prognosticky nejlepší, anti- amphiphysin, anti CV2/CRMP5…) Neparaneoplastické (anti VGKC – LGI1, caspr2, anti AMPAR1, AMPAR2, anti GAD)