ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY CYTOSTATIKA ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY

Definice zhoubný (maligní) nádor (rakovina, tumor) – onemocnění charakterizované nekontrolovaným dělením a šířením abnormálních buněk v organismu karcinom – vyrůstá z epitelu sarkom – z pojivové tkáně v rozvinutých zemích významná příčina úmrtí – až 20% populace

Biologie rakoviny 4 základní charakteristiky maligních buněk: nekontrolovatelné dělení ztráta funkce invazivita metastazování 2 hlavní kategorie genetických změn vedoucích k rakovině: inaktivace genů potlačujících nádory aktivace onkogenů invazivita – schopnost pronikat do okolních tkání, na rozdíl od zdravých buněk jejichž růst je omezený antionkogeny, tumor supressor geny + stále neznáme příčinu nekoordinovaného růstu bb., předpokládá se souhra mnoha faktorů: a) fyzikálních – vliv krátkovlnného záření, mechanického dráždění…b) chemického – vliv karcinogenů, aflatoxiny, azobarviva, aromatické uhlovodíky, c) biologických – věk, rasa, genet. dispo., onkoviry, zejm. HSV

CYTOSTATIKA ovlivňují pouze proces buněčného dělení → antiproliferativní působení; na ostatní charakteristiky nemají vliv je zřejmé → dochází i k ovlivnění normálních, rychle se dělících buněk → NÚ buněk s vysokým mitotickým potenciálem – myeloidní, bu. sliznice a výstelky GIT…

OBECNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CYTOSTATIK útlum kostní dřeně; ↓ rezistence k infekci porucha hojení ran útlum růstu dětí sterilita teratogenní působení ztráta vlasů (alopecie) poškození střevního epitelu karcinogenní působení nauzea, zvracení, horečky

ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK ALKYLUJÍCÍ LÁTKY: Dusíkaté yperity Deriváty nitrosomočoviny Alkylsulfonáty Další alkylující cytostatika ANTIMETABOLITY: Analoga kyseliny listové Pyrimidinové analogy Purinové analogy

ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK PŘÍRODNÍ LÁTKY: Vinca alkaloidy Taxany Podofylotoxiny Kapthoteciny Antibiotika Enzymy Cytokiny

ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK HORMONY, ANTAGONISTÉ HORMONŮ: Glukokortikoidy Estrogeny, antiestrogeny Progestiny Androgeny, antiandrogeny Analogy GnRH (gonadotropin releasing hormonu) Analogy somatostatinu

ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK RŮZNÉ LÁTKY: Prokarbazin Hydroxymočovina Mitotan Látky ve fotodynamické léčbě

ALKYLUJÍCÍ CYTOSTATIKA Dusíkaté yperity yperit – zpuchýřující BCHL, cytostatické účinky poznány krátce po WW1 MÚ: mají 2 alkylující skupiny (bifunkční činidla); vytvořením kovalentní vazby mezi dvěma guaniny (buď téhož nebo sousedního řetězce DNA) brání při replikaci oddělení řetězců (Obr. 2) Obr. 1: Zpuchýřující účinky prvních alkylujících cytostatik po styku s kůží první chlormethin (MUSTRAGEN) ve styku s kůží ještě zpuchýřoval

Mechanismus účinku alkylujících cytostatik základní struktura je R-N-bis-(2-chlorethyl) bis(chlorethyl)amin (1)podstupuje cyklizaci s tvorbou nestabilního ethylenimoniového kationtu (2) s odštěpením atomu chloru se kruh otevírá a vzniká reaktivní karboniový kation Obr. 2: Schéma působení alkylancií karboniový kation

Mechanismus účinku alkylujících cytostatik (3) karboniový kation okamžitě reaguje s dusíkem v poloze 7 guaninu za tvorby 7-akylguaninu (4) zcela analogicky reaguje druhá chlorethylová skupina (5) výsledkem je kovalentní spojení dvou bazí (uvnitř jednoho vlákna DNA, nebo mezi vlákny)

Dusíkaté yperity cyklofosfamid – nejčastěji používaná alkylující látka pro-drug- metabolizován v játrech přes další meziprodukty na fosforamid a akrolein (→ NÚ) výrazné účinky na lymfocyty → imunosupresivní působení kromě obecných NÚ se vyskytuje hemoragická cystitida způsobená akroleinem může být částečně zlepšena donory SH skupin → mesna (kys. 2-merkaptosulfonová)

Dusíkaté yperity dalšími zástupci jsou např. melfalan (P.: zejm. testikulární nádory, melanom, myelom), chlorambucil (P.: chronická lymfocytární leukemie), estramustin-fosfát (P.: ka. prostaty) Obr.3: např. estramustin-fosfát – pracovní hypotéza: nádory se svými vysokými nároky na živiny budou v sobě koncentrovat především deriváty navázané na biologické nosiče (cukry, amk, hormony, vit.) + navázáním na nosič vznikly látky méně toxické a stálejší ve vodě (možnost p.o. podání). ESTRACYT je transportní formou navázanou na estradiol – předpokld štěpení karbamátové vazby fosfatázou (prostata – tkáň bohatá mj. na fosfatázu).

Dusíkaté yperity všechny dusíkaté yperity poškozují vždy nejen nádorové, ale i zdravé bb. profylakticky lze podávat amifosfin → prekurzor, v těle se aktivuje hydrolýzou, poskytuje aktivní thiol – SH konverze probíhá zejm. při neutrálním pH ve zdravé tkáni (nádorová pH kyselejší) rovněž spolu s terapií platinou

2. Deriváty nitrosomočoviny liposolubilní → přestupují HEB → lze je použít u mozkových nádorů způsobují těžký útlum kostní dřeně karmustin, lomustin, semustin, fotemustin streptozocin – přírodní produkt (Streptomyces acromogenes) – užitečný u nádorů pocházejících z bu. ostrůvků pankreatu (insulinom) Obr.4:

3. Alkylsulfonáty zákl. představitelem busulfan selektivní působení vůči kostní dřeni s útlumem tvorby granulocytů a destiček hl. NÚ je trombocytopénie P.: chronická myeloidní leukemie Obr.5: + jako imunosupresivum před transplantací kostní dřeně!

4. Sloučeniny platiny cisplatina ve vodě rozpustný komplex platiny působí podobně jako alkylující látky podává se i.v. v plazmě se většina váže na proteiny výrazně nefrotoxická → rehydratace a dostatečná diuréza nezbytné neovlivňuje příliš kostní dřeň

4. Sloučeniny platiny cisplatina vede k těžké nauzee a zvracení → antagonisté 5-HT3 rec., metoklopramid, glukokortikoidy P.: solidní nádory testés a ovarií oxaliplatina, lobaliplatina karboplatina der. cislplatiny méně nefrotoxický, ale více myelotoxický Obr.6:

ANTIMETABOLITY 1. Analogy kyseliny listové hl. představitelem je methotrexát (MTX) působí jako falešný substrát pro klíčový enzym syntézy kys. tetrahydrolistové MTX se obvykle podává p.o. asi 50% je vázáno na plazmatické proteiny je aktivně vychytáván buňkami transportním systémem pro foláty vylučuje se převážně ledvinami v nezměněné formě

1. Analogy kyseliny listové Obr.7: MÚ: MTX kompetitivně inhibuje dihydrofolátreduktasu, čímž blokuje tvorbu THF nezbytné pro syntézu purinových bazí a thymidinu vysokodávkové režimy jsou provázeny současným podáním kyseliny folinové (leukovorin, citrovorin – formy THF) P.: leukémie (10ky mg/m2/den, osteosarkom (10ky g/m2/den) Obr.8:

2. Analogy pyrimidinových bazí 5-fluoruracil (5-FU) 5-FU je konvertován na „falešný“ nukleosid 5-fluordeoxyuridin monofosfát MÚ: po konverzi interferuje se syntézou thymidylátu (v poloze 5 je fluor → brání navázání –CH3) = blokuje thymidylátsynthetásu Obr.9: tím je samozřejmě narušena syntéze DNA

2. Analogy pyrimidinových bazí 5-FU se podává i.v. infúzí, popř. p.o. prostupuje HEB v játrech je konvertován na nukleotid; t1/2 asi 11 min hlavním NÚ je myelotoxicita a poškození GIT P.: u nádorů prsu, GIT, topicky u různých povrchových nádorů kůže

2. Analogy pyrimidinových bazí cytarabin (cytosin arabinosid, Ara-C) od cytidinu C se Ara-C liší arabinózou namísto ribózy je v bb. fosforylován na trifosfát a inkorporován do DNA i RNA; nejvýznamnější je inhibiční vliv na DNA polymerázu podává se parenterálně u různých typů leukémií NÚ: myelotoxicita, poruchy GIT, ve vyšších dávkách neurotoxicita Obr.10:

3. Analogy purinových bazí hlavními thiolovými představiteli jsou merkaptopurin (6-MP) a thioguanin (6-TG) analog 6-MP – azathioprin → imunosupresivum MÚ: puriny v obou typech NK → interference se syntézou DNA i RNA metabolizovány xanthinoxidázou na thiomočovou kyselinu → u pacientů léčených allopurinolem nutné redukovat dávku cytostatika (zpomalený metabolismus) P.: akutní leukémie

3. Analogy purinových bazí Obr.11:

PŘÍRODNÍ PRODUKTY Obr.12: kvetoucí Vinca rosea

1. Vinca alkaloidy základní vinca alkaloidy jsou vincristin, vinblastin, vindesin (poslední se připravuje semisynteticky) MÚ: váží se na tubulin a inhibují polymerizaci do mikrotubulů → brání tvorbě mitotického vřeténka podávají se i.v., jsou rychle vychytávány bb., zejm. leukocyty a destičkami vylučují se především žlučí

1. Vinca alkaloidy vinca alkaloidy jsou relativně netoxické, přesto vykazují určitou myelo- a neurotoxicitu P.: nádory krevní složky (maligní lymfomy), ka. prsu, bronchogenní karcinom Obr.13:

2. Taxany alkaloidy z tisů Taxus brevifolia a T.baccata původní paclitaxel, novější, účinější docetaxel (polosynt.der.) MÚ: stabilizují mikrotubuly v polymerizovaném stavu → výsledkem je inhibice mitózy NÚ: útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita P.: ovariální nádory, ná. prsu, bronchogenní ka. Obr.14: Taxus brevifolia; paclitaxel není produkován přímo tisem, ale vzniká biosyntézou s houbou Taxomyces andrene

3. Podofylotoxiny Obr.15: noholist štítnatý semisyntetické der. alkaloidů noholistu štítnatého (Podophylum peltatum) etoposid, teniposid – obsahují glykosidicky vázané substituenty Obr.16:

3. Podofylotoxiny MÚ: přesný mechan. působení není znám; inhibují topoisomerasu II (viz. anthracykliny) mohou se podávat p.o. výrazně se váží na plasmatické proteiny, rychle se distribuují, vylučují se žlučí i močí dávkově limitující toxicitou je leukopenie P. v kombinaci s dalšími cytostatiky u řady malignit (testikulární ná., malobu. ka. plic)

4. Kamptotheciny 1.l. z této skupiny kapthotecin – izolována z čínského keře Campthoteca acuminata další analogy irinotekan, topotekan – rozpustnější, mají nižší toxicitu MÚ: inhibice topoisomerásy I (enzym dočasně štěpící a poté spojující pouze 1 z vláken dvoušroubovice DNA); kampthoteciny brání opětovnému spojení → vznikají zlomy DNA NÚ: útlum kostní dřeně, u irinotekanu navíc průjem P.: řada solidních tumorů i hematologických malignit

5. Cytostatická antibiotika MÚ: interkalační mechanismus působení; vmezeřují se mezi vlákna dvoušrubovice DNA a tak inhibují funkci topoisomerasy II → inhibice replikace a transkripce Anthracykliny Daktinomycin Bleomycin Mitomycin interkalace – pův. vsunutí jednoho dne do kalendáře

1) Anthracykliny MÚ: charakter lineárně anelovaných molekul → proto se mohou zasunout do dvoušroubovice DNA, kde se H-vazbami váží na purinové baze (zejm. guanin) char. barevné látky – přezdívané „červená smrt“ hl. představiteli: doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin strukturálně velmi blízký je mitoxanthron

1) Anthracykliny podávají se i.v. infúzí, rychle se distribuují do většiny tkání, vylučují se zejména žlučí mohou působit kumulativní poškození srdce se vznikem srdečního selhání → profylaktikum podávané k potlačení kardiotoxicity – dexrazoxan P.: u řady maligních ná. vč. solidních tumorů (ka. prsu, ka. ovaria, akutní leukemie, maligní lymfom…)

2) Daktinomycin (actinomycin D) peptidové atb MÚ: inhibuje ředevším transkripci, tj. funkci RNA polymerázy, vede ke zlomům DNA má toxické účinky obvyklé u cytostatik podává se většinou i.v. P.: u řady nádorů, zvyšuje účinnost radioterapie

3) Bleomycin glykopeptidové atb vede k fragmentaci DNA a uvolnění bazí (zejm. C a T) podává se i.v., rychle se distribuuje, vylučuje se ledvinami, t1/2 asi 2 hod NÚ: nejzávažnější je plicní fibróza (10% pacientů, muže být fatální) P.: mnoho rozmanitých ná., ka. kůže a sliznic Obr.17: účinek připomíná krátkovlnné záření, proto někdy ozn. za radiomimetikum produkčním mikroorganismem je Streptomyces verticillus

4) Mitomycin (mitomicin C) produkován Streptomyces caepitosus MÚ: enzymaticky aktivován na bi- až trifunkční alkylující látku vysoce toxický → vede ke kumulativnímu útlumu kostní dřeně, působí toxicky na ledviny, GIT, plíce i srdce P.: ka. žaludku, ka. děložního čípku, jater, papilomatóza močového měchýře

6. Enzymy asparagináza MÚ: štěpí asparagin (Asn, amid Asp) na aspartát (Asp) a amoniak → klesají krevní koncentrace asparaginu a jeho nabídka nádorovým buňkám, které obvykle ztrácí schopnost Asn syntetizovat Asn nezbytný pro proteosyntézu → blokáda proliferace nádorových buněk

6. Enzymy asparagináza se podává i.v. nebo i.m. NÚ: nejzávažnější plynou z antigenicity asparaginázy P.: akutní lymfoblastická leukemie asparagináza Obr.19: působení asparaginázy na přeměnu asparaginu v aspartát

7. Cytokiny INTERFERONY interferony α a β mají kromě antivirového a imunomodulačního působení též úč. antiproliferativní P.: u někt. solidních ná., lymfomů, leukemií INTERLEUKIN-2 (aldesleukin) lymfokin stimulující T-lymfocyty P.: u metastazujícího ka. ledvinných buněk má řadu NÚ (poruchy fce. ledvin, chřipkové příznaky, stavy zmatenosti, srdeční poruchy) Beta-INF - melanomy

4. HORMONY podrobnosti viz. příslušné kapitoly endokrinologické růst hormon-senzitivních nádorů může být inhibován: hormony s opačným účinkem antagonisty hormonů (resp. jejich receptorů) inhibicí syntézy či uvolnění příslušných hormonů

4. HORMONY 1. Glukokortikoidy mají výrazný inhibiční vliv na proliferaci lymfocytů P.: u leukémií a lymfomů, jako součást kombinované terapie u řady dalších ná. 2. Estrogeny P.: blokáda účinku androgenů u ná. prostaty

4. HORMONY 3. Antiestrogeny tamoxifen – efektivní u ná. prsu s přítomností estrogenových receptorů podává se p.o., metabolizuje se v játrech na aktivní metabolity, vylučuje močí i stolicí 4. Progestiny (gestageny) P.: u ná. endometria

4. HORMONY 5. Androgeny P.: se u pokročilých (metastazujících) ná. prsu 6. Antiandrogeny např. cyproteron lze použít u ná. prostaty 7. Analoga GnRH; gonadorelin, goserelin podávají-li se kontinuálně potlačují produkci hypofyzárních gonadotropinů (FSH, LH) a následně i pohlavních hormonů (pozn. intermitentní podání naopak produkci gonadotropinů zvyšuje) P.: u ná. prsu (v premenopauze), ná. prostaty

4. HORMONY 8. Analoga somatostatinu např. octreotid – se používá u gastrointestinálních endokrinních nádorů (karcinoid, gastrinom, insulinom etc.) a k lb akromegalie

5. DALŠÍ CYTOSTATIKA prokarbazin methylhydrazinový derivát, po metabolizaci dává vzniknout diazomethanu působí zřejmě jako alkylující činidla, inhibuje syntézu DNA, RNA i proteinů P. u lymfomů a dalších maligních nádorů, např. mozku

5. DALŠÍ CYTOSTATIKA hydroxymočovina (hydroxyurea) MÚ: inh. syntézy DNA inhibicí ribonukleotidreduktasy (konverze ribonukleotidů na 2-deoxyribonukleotidy) P.: se orálně u chronických leukémií a dalších ná. k NÚ patří hypersenzitivní reakce a útlum kostní dřeně, který je reversibilní mitotan blízký insekticidu DDT MÚ: interferuje se syntézou adrenokortikosteroidů P.: se výlučně u nádorů vycházejících z buněk kůry nadledvin

5. DALŠÍ CYTOSTATIKA l. ve fotodynamické léčbě použ. se k diagnostice, někdy terapeuticky po ozáření světlem o vhodné vlnové délce (často IR 630 nm) způsobí vznik radikálů, zejm. singlet O → radikály pak působí destrukčně na tkáň cílem je dosažení vysokých koncentrací fotosenzibilizéru v nádorové tkáni 1. se upla. v pxi. porfimer, jiné např. tretinoin, isotretinoin Obr.20:

případné dotazy ráda zodpoví marie.soukupova@lf3.cuni.cz Děkuji za pozornost! případné dotazy ráda zodpoví marie.soukupova@lf3.cuni.cz