Vývoj nového léku, preklinické a klinické hodnocení léčiv Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Burianova posluchárna, Ruská 87, Praha 17.10.2011 Vývoj nového léku, preklinické a klinické hodnocení léčiv M. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK sylabus (PVJ) viz: http://vyuka.lf3.cuni.cz

HISTORIE OBJEVŮ FARMAK SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – strategie, náklady, rizika INSTITUCE PRO OBJEV A TESTOVÁNÍ FARMAK INSTITUCE PRO KONTROLU FARMAK SOUHRN

1. HISTORIE OBJEVŮ FARMAK Léčiva rostlinného původu mák - opium vrba - kůra, listy Hippokrates 400 p.n.l. 1829 – salicin > 1853 salicylan sodný > 1899 ASPIRIN POKROKY CHEMIE

Felix Hoffmann 1899 ASPIRIN Bayer

1905 PRVNÍ ČESKÁ UČEBNICE FARMAKOLOGIE 1905 neexistovaly: léky např. na hypertenzi, cukrovku, hypolipidemika, [infekci], astma, psychofarmaka, aj 1905 nevědělo se o neurotransmiterech o molekulárních místech působení léčiv 1905 už byl: aspirin, digitalis, ether, kokain, brom, sacharin

Sir James W. Black Pokroky v org. chemii a dalších vědách + 1963 propranolol – betalytika – hypertenze, angina pectoris + Pokroky ve farmakologii 1972 cimetidin – H2 antagonisté – vředová choroba Sir James W. Black Nobelova cena 1988

VELKÉ ÚSPĚCHY LÉČIVA MOHOU VÝZNAMNĚ PRODLOUŽIT DÉLKU ŽIVOTA A ZVÝŠIT JEHO KVALITU …ALE BOHUŽEL I…

NEÚSPĚCHY AŽ KATASTROFY THALIDOMID 1956 – 1961 asi 10 000 dětí, ne v USA [FDA]

2. SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV PŘI JEJICH - ZAVÁDĚNÍ DO PRAXE - POUŽÍVÁNÍ [EBM, farmakovigilance]

SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV (FARMACEUTICKÁ MEDICÍNA) POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE PREKLINICKÝ VÝZKUM KLINICKÉ HODNOCENÍ REGISTRACE

PREKLINICKÝ VÝZKUM HODNOCENÍ FARMAKOLOGICKÉ (farmakodynamika, farmakokinetika) TOXIKOLOGICKÉ (toxicita akutní, chronická, speciální zkoušky toxicity – např. teratogenita, kancerogenita) FARMACEUTICKÉ (např. identita, obsah, čistota) SPRÁVNÁ LABORATORNÍ PRAXE

KLINICKÉ HODNOCENÍ SKP (správná klinická praxe), GCP (Good Clinical Practice) výběr probandů (srovnatelnost), randomizace, kontrolní skupina, dvojitě slepý pokus, RCT, placebo, bias, informovaný souhlas, Helsinská deklarace, etické komise … Fáze (etapy) klinického hodnocení První podání člověku (zjištění snášenlivosti, zákl. kinetika) Úvodní klinická studie (prvé ověření terap. účinnosti) Rozšířená klinická studie (průkaz terap. účinnosti a bezpečnosti) Sledování léčiva po registraci

POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE 3. OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – strategie, rizika, náklady POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE PREKLINICKÝ VÝZKUM KLINICKÉ HODNOCENÍ REGISTRACE ~ 1,5 roku ~ 5 let ~ 2 roky 5 let a více

3. OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – strategie, rizika, náklady první betablokátor, H2 antagonista, IPP, statin, triptan … NOVÝ TYP ÚČINKU NOVÉ CHEMICKÉ LÁTKY (NCE/NME) NOVÁ LÉČIVA „MEE-TOO“ stejný mechanismus účinku, ale jiné chem.složení [betablokátory, H2 antagonisté, IPP, statiny, triptany aj, aj…] GENERIKA kopie

3. OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI –rizika Preziosi 2004

3. OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI –náklady

3. OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – strategie, rizika, náklady první betablokátor, H2 antagonista, IPP, statin, triptan … NOVÝ TYP ÚČINKU NOVÉ CHEMICKÉ LÁTKY (NCE/NME) NOVÁ LÉČIVA „MEE-TOO“ stejný mechanismus účinku, ale jiné chem.složení [betablokátory, H2 antagonisté, IPP, statiny, triptany aj, aj…] GENERIKA kopie bioekvivalence

GENERIKA – kopie originálních, když vyprší patent Bioekvivalence

4. INSTITUCE PRO OBJEV A TESTOVÁNÍ NOVÝCH FARMAK - ZAHRANIČNÍ Pfizer, AstraZeneca, Eli Lilly, Merck, Novartis, Abbot, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers, Sanofi-Synthelabo, Janssen-Cilag, aj,

INSTITUCE PRO OBJEV A TESTOVÁNÍ NOVÝCH FARMAK - TUZEMSKÉ 1935-1945: Nejvýznamnější firmy s vlastním výzkumem a vlastní výrobou více léčiv [Doc.Trčka 2006] B. FRAGNER Výzkum: MYKOIN BF - penicilin INTERFARMA Výzkum: PELENTAN REMED Výzkum: Antihistaminika SPOLEK PRO CHEMICKOU A HUTNÍ VÝROBU 1945-1951: [Doc.Trčka 2006] Znárodnění výroby léčiv 1945 > SPOFAZ > 1948 SPOFA n.p. 1946 VÝZKUMNÝ A KONTROLNÍ ÚSTAV 1. 1. 1951 VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB)

VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB) 1951 -1990 (1999) VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB) + VÝZKUMNÝ ÚSTAV PŘÍRODNÍCH LÉČIV (1960) AJATIN liq., tct. DITHIADEN tbl., inj. VALETOL tbl PROTHIADEN tbl. MESOCAIN inj., gel. TRIMEPRANOL tbl., inj. KINEDRYL aj., aj.

TRIMEPRANOL (metipranolol) 1971-1993 1,460 mld Kčs 11,2 mld Kčs Doc. MUDr. Václav TRČKA, DrSc. TRIMEPRANOL (metipranolol) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boehringer-Ingelheim) 1971-1993 1,460 mld Kčs 11,2 mld Kčs PŘÍKLAD VÝSLEDKŮ V OBJEMU SPOTŘEBY VYJÁDŘENÝ VE VELKOOBCHODNÍCH CENÁCH

PROTHIADEN (dosulepin) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boots) 1968-1994 prof.MUDr. Z. Votava, DrSc. Dr. M. Protiva, DrSc. RNDr. PhMr. J. Metyšová,CSc. PROTHIADEN (dosulepin) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boots) 1968-1994 0,5 mld Kčs 23 mld Kčs

FRAGNER → LÉČIVA → ZENTIVA VÚAB, GALENA …IVAX ČSAV, AV ČR ÚOCHAB [Šorm, Herout], FaÚ [Rašková, Mašek], ÚEB-PRO.MED [Květina], MBÚ [Říhová] FRAGNER → LÉČIVA → ZENTIVA SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE Good Manufacturing Practice

5. INSTITUCE PRO KONTROLU FARMAK EVROPSKÁ AGENTURA PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) www.ema.europa.eu Státní ústav pro kontrolu léčiv → Medicines and Healthcare products Regulatory Agency Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA)

6. SOUHRN LÉČIVA MOHOU VÝZNAMNĚ PRODLOUŽIT DÉLKU ŽIVOTA A ZVÝŠIT JEHO KVALITU HLEDÁNÍ SKUTEČNĚ ORIGINÁLNÍCH NOVÝCH LÉČIV JE VELMI OBTÍŽNÉ A JEJICH VÝVOJ JE VELMI NÁKLADNÝ EXISTUJE PODROBNÝ SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV

Děkuji za pozornost