NEALKOHOLOVÁ STEATOHEPATITIDA (NASH), NAFLD, ASH J. Horák I. interní klinika 3. LF UK Praha

JATERNÍ STEATÓZA velkokapénková u déletrvajících poruch jaterního metabolismu tuků (obezita, DM II. typu, alkohol) malokapénková porucha ß-oxidace MK – anomální metabolismus VLCFA, LCFA, DCA aj. substrátů pro peroxisomální FA-CoA oxidázu, které aktivují PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor)

NASH koncepce pochází od Ludwiga et al. (Mayo Clin. Proc. 55, 1980, 434 - 438) nadřazen je termín Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), jehož je NASH součástí definována klinicky (konzum alkoholu < 20 g/den) a histologicky; pro spolehlivou diagnózu je nutná jaterní biopsie predisponující faktory: obezita, dospělý věk, diabetes mellitus II. typu, ženské pohlaví Lab: AST > ALT, hypertriacylglycerolémie

NAFLD Je důsledkem inzulinové rezistence. Histologické nálezy: Prostá steatóza Steatóza a zánět Steatóza a balonovitá degenerace Steatóza, sinusoidální fibróza a polymorfonukleární infiltrát, někdy s přítomností Malloryho hyalinu Pouze 3. a 4. stádium odpovídá NASH

PREVALENCE V celé populaci: NAFLD ~ 20% NASH ~ 2 – 3% Nejčastější výskyt NAFLD: 5. – 6. dekáda, ženy (65 – 83%), diabetes mellitus II. typu (28 – 55%), obezita (60 – 95%), hyperlipidémie (20 – 92%)

METABOLICKÝ SYNDROM A NAFLD 67% nemocných s NAFLD a 88% s NASH má MS MS zvyšuje riziko NASH (OR 3,2) a jaterní fibrózy (OR 3,5) prevalence MS u NAFLD stoupá s BMI u NAFLD stoupá prevalence NASH s BMI asi 66% nemocných s NAFLD má hypertriacylglycerolémii Marchesini et al, Hepatology 2003

PŘÍČINY NAFLD Metabolický syndrom Inzulinová rezistence je významnou součástí NAFLD a je přítomna i u nemocných s normální hmotností a tolerancí glukózy NAFLD přibývá exponenciálně s DM II. typu, hyperlipidémií, viscerální obezitou a hypertenzí Léky (steroidy, amiodaron, diltiazem) Chronické záněty Totální parenterální výživa Syndrom krátkého střeva Vrozené poruchy lipidového metabolismu (abetalipoproteinémie aj.)

ETIOPATOGENEZE NASH (1) Definované příčiny počáteční lézí je prostá steatóza; epizody steatohepatitidy provázejí přechod k cirhóze (prevalence cirhózy až 25%) inzulinová rezistence jakékoliv etiologie rychlý úbytek hmotnosti u obézních totální parenterální výživa léky a jiné toxiny jejunoileální bypass polymorfismy TNF-α intoxikace mědí

ETIOPATOGENEZE NASH (2) NASH může být projevem jaterního poškození v rámci systémového onemocnění Průmyslové chemikálie dimetylformamid syndrom toxického oleje

ETIOPATOGENEZE NASH (3) Léky amiodaron perhexilin diltiazem, nifedipin syntetické estrogeny, tamoxifen chlorochin salicyláty glukokortikoidy (vysoké dávky) tetracyklin

ETIOPATOGENEZE NASH (4) Jiné celiakie abetalipoproteinémie Wilsonova choroba divertikulóza tračníku

PATOGENEZE NASH rezistence vůči inzulinu prostá jaterní steatóza tvorba kyslíkových radikálů peroxidace lipidů NASH ?

ÚLOHA KYSLÍKOVÝCH RADIKÁLŮ (ROS) U NASH základní choroba u sekundární steatózy omezený tok elektronů TNF-α produkty peroxidace lipidů deplece antioxidantů mitochondriální ROS jaterní tuk

smrt hepatocytu Malloryho hyalin fibróza infiltráty kyslíkové radikály přímá toxicita peroxidace lipidů MDA MDA MDA smrt hepatocytu Malloryho hyalin fibróza infiltráty cytokeratin aktivace granulocytů hvězdic. bb chemotaxe TNF-α TGF-ß TGF-ß TGF-ß IL-8 uvolnění cytokinů FAS ligand kyslíkové radikály MDA = malondialdehyd

HISTOLOGIE NASH steatóza (100%) balonovitá degenerace hepatocytů (100%) mírná difúzní zánětlivá infiltrace lalůčku polymorfonukleáry (56 – 100%) perivenulární a perisinusoidální ukládání kolagenu (41 – 100%) cirhóza (0 – 26%) Malloryho hyalin (0 – 90%) glykogenová jádra (35 – 100%) fokální nekrózy (25 – 57%)

NASH: převážně makrovezikulární steatóza, balonovité hepatocyty, neúplně vytvořený Malloryho hyalin

Barvení na cytokeratin 18 (typicky výrazně exprimován u NASH)

MINIMÁLNÍ POŽADAVKY PRO DIAGNÓZU převážně velkokapénková steatóza mírný zánět lalůčku se smíšenou infiltrací polymorfonukleáry a mononukleáry balonovitá degenerace hepatocytů s maximem kolem steatotických jaterních buněk v zóně 3

ŽELEZO A NASH v jaterní biopsii lze prokázat mírnou akumulaci železa v 15 – 55% případů zvýšená koncentrace ferritinu v ~ 50% a zvýšená saturace transferrinu v 6 – 14% případů nalezeno vyšší procento heterozygotů pro mutace v HFE genu koncentrace železa v játrech a index jaterního železa jsou normální

FIBRÓZA U NASH depozita kolagenu jsou zprvu patrná v zóně 3 perivenulárně a perisinusoidálně místy je fibróza pericelulární progrese NASH —> portální fibróza, tvorba centro-portálních a porto-portálních sept (bridging) —> cirhóza progrese fibrózy je někdy provázena vzestupem poměru AST/ALT nad 1,0

NASH – fibróza v zóně 3, Massonův trichrom

Massonův trichrom

Pericelulární fibróza převážně kolem balonovitých hepatocytů (Massonův trichrom)

KLINICKÉ A LABORATORNÍ NÁLEZY Asymptomatický průběh ve 45 – 100% Symptomatologie: bolesti pod POŽ, abdominální dyskomfort, únava, nevolnost Objektivní nález: hepatomegalie (12 – 75%), patologické jaterní testy Časná ateroskleróza u NASH Sono, CT, NMR: jaterní steatóza V pokročilých fázích obraz jaterní cirhózy („kryptogenní“)

NASH U DĚTÍ Prevalence stoupá s přibývající obezitou Dominují chlapci, typicky 11 – 13 let Histologické nálezy se liší od dospělých: periportální zánět, mononukleární infiltráty, minimální balonovitá degenerace, Malloryho tělíska jen vzácně (II. typ NASH) Lab: ALT>AST, hypertriacylglycerolémie, hyperinzulinémie Dg: nutná biopsie Th: režimová opatření, redukce hmotnosti, cvičení, vitamin E, UDCA, metformin

MORTALITA NAFLD Adams et al, Gastroenterology, 2005, 129:113-121

SCREENING NAFLD U asymptomatických osob nedoporučen U osob s mírnou izolovanou elevací ALT je na místě řádné vyšetření – pravděpodobnost NAFLD vysoká Obezita, diabetes, hypertenze, hypertriglyceridémie zvyšují podezření Nález světlých jater při sonografii zvyšuje pravděpodobnost NAFLD

LÉČBA NASH (1) léčba přidružených chorob a stavů (metabolický syndrom, obezita, hyperglykémie, hyperlipidémie) aerobní cvičení vynechat inkriminované léky v terminální fázi cirhózy transplantace jater

LÉČBA NASH (2) UDCA (Ursofalk), N-acetylcystein (ACC), α-tokoferol statiny sibutramin (Meridia), orlistat (Xenical) metformin PPAR-α ↑ β-oxidaci MK v játrech, PPAR-γ ↑ citlivost vůči inzulinu a ↓ transport MK k játrům, agonisté - thiazolidindiony – pioglitazon - Actos, rosiglitazon - Avandia

LÉČBA NASH (3) anti-TNF látky: pentoxifylin, adiponektin fenofibrát Při extrémní obezitě (BMI > 40 nebo BMI > 35 + rizikové faktory): zvážit bariatrický výkon

NASH: před a po léčbě pioglitazonem + vitamin E Sanyal et al, Clin Gastroenterol and Hepatol, Dec 2004 Pre treatment (10 X) Post treatment (10 X)