Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012

Sympatikus a parasympatikus

Aktivace sympatiku – fylogeneticky stará adaptační reakce „fight-or-flight“

Sympatická stimulace příprava pro „boj a útěk“ zajištění dostatečného příjmu živin pro náročný fyzický a psychický výkon

Zajištění reakce „fight-or-flight“- -sympatická stimulace spouštěcí mechanizmus - stimul. kůry CNS, podkor. center a spinálních ganglií - stimulace dřeně nadledvin mediátory - adrenalin, noradrenalin, dopamin cílové orgány – kosterní svalstvo a CNS zdroj energie pro „fight-or-flight“ – glykolýza transport zdrojů energie – srdce, cévy, plíce

Aktivace a řízení

Akltivace sympatické reakce stimulace kůry CNS – senzorické podněty, emoce, očekávání fyzické/psychické zátěže stimulace podkor. center a spinálních ganglií - baroreceptory, bolest, … stimulace dřeně nadledvin – presynaptická sympatická stimulace (sekrece adrenalinu a noradrenalinu 4:1)

Autonomní systém v řízení TK a vliv TK na autonomní systém centrum vazomotoriky baroreceptor vagové centrum parasympatikus sympatikus krevní tlak

Mediátory

Fysiologické adrenergní mediátory – katecholaminy dopamin noradrenalin adrenalin (katechol)

Funkce adrenergních mediátorů dopamin noradrenalin adrenalin neurotransmitery (uvolnění ze synapse ) hormony (uvolněny z dřeně nadledvin)

Biosyntéza katecholaminů pozn: adrenalin = epinefrin noradrenalin = norepinefrin

Degradace katecholaminů synaptická degradace monoamino oxidázou (MAO) systémová degradace MAO v endotelu, ledvinách,… a katechol-O-metyltransferázou (COMT) v játrech rychlá degradace v cirkulaci, vysoký first-pass efekt MAO degraduje též serotonin a histamin

Cílové orgány

Sympatická inervace – cílové orgány 1 T12 L1 L2 L3

Parasympatická inervace – cílové orgány

Důsledky sympatické stimulace orgán efekt důsledek srdce zvýšení kontraktility zrychlení frekvence zrychlení vedení vzruchu zvýšení srdečního výdeje a udržení cirkulace cévy vazokonstrikce /dilatace v kosterním sv./ udržení dostatečného krevního tlaku ledviny stimulace sekrece reninu udržení homeostázy a dostatečného TK plíce bronchodilatace zlepšení ventilace potní žlázy pocení zábrana přehřátí trávicí trakt inhibice peristaltiky redistribuce krve oko rozšíření zornic zlepšení zraku ve tmě penis stimulace ejakulace zachování rodu

Akutní sympatoadrenální aktivace přispívá k udržení funkce životně důležitých orgánů vasokonstrikce - udržení TK pro perfuzi CNS a svaly zvýšení kontraktility a srdeční frekvence – zvýšení srdečního výdeje – zlepšení zásobení orgánů omezení renální rerfuze redistribuce krve metabol. změny - aktivace glykolýzy – zvýš. nabídky akutní stres ↑A II

Chronická sympatoadren Chronická sympatoadren. aktivace přispívá k poškození životně důležitých orgánů aterogeneze a destabil. plátu vasokonstrikce hypertrof. a remodelace proliferace vaziva endoteliální dysf. iktus srdeční selhání infarkt hypertenze arytmie ↑A II hypertrof. a remodel. LK zánik kardiomyocytů aktivace trombocytů renální selhání retence Na+ a vody

Receptory – α, β a DA

Efekt -adrenergní stimulace rec. efektor důsledek 1 hladká svalovina (cév a genitourin.) kontrakce (↑ napětí svěračů srdce ↑ kontraktility, hypertrofie játra glykogenolýza oko dilatace zornice, resorpce nitrooč. tek. 2 hladká sval. cév kontrakce pankreas (-bb.)  sekrece insulinu

Efekt α adrenergní stimulace – souhrn zvýšení srdečního výdeje a zvýšení krevního tlaku → stimulace a udržení oběhu krve glykogenolýza a snížení sekrece insulinu – zvýšení hladiny glukózy a snížení jejího ukládání → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu zvýšení napětí svěračů

Podtypy receptorů α

Efekt -adrenergní stimulace rec. efektor důsledek 1 myokard zrychlení tvorby a vedení vzruchu,  kontraktility juxtaglom. aparát sekrece reninu 2 hladká svalovina (bronchy, cévy, genitourin., GIT) relaxace (bronchodilatace, relaxace dělohy, vazodilatace) játra glukoneogeneze, glykogenolýza oko sekrece nitrooční tekutiny kůže pocení 3 tuková tkáň lipolýza

Efekt β adrenergní stimulace – souhrn zvýšení kontraktility, srdeční frekvence a krevního tlaku → udržení oběhu dilatace arteriol v kosterním svalstvu → udržení krevního průtoku glykogenolýza a glukoneogeneze – zvýšení hladiny glukózy → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu lipolýza – zvýšení nabídky záložního zdroje energie

Efekt stimulace dopaminových rec. efektor důsledek DA cévy (renální, koronární, mozkové a splanchnické) dilatace střevo snížení motility

Odpověď na adrenergní stimulaci na úrovni orgánů

Efekt na cílové orgány - vzhledem k nízké lipofilii mají katecholaminy minim. průnik do CNS nízký dopad adrenergní stimulace na ovlivnění činnosti mozku třes, anxieta, euforie, nespavost, vzácně psychózy

Efekt na cílové orgány - sinusový uzel – chronotropní efekt, zrychlení frekvence - β1 převodní systém – dromotropní efekt, zrychlení vedení a zvýšení dráždivosti - β1 myokard – inotropní a lusitropní ef., zvýšení kontrakt. a poddajnosti - β1+1 potenciace oběhu, zvýšení tlaku, protišok. ef., tachykardie, tachyarytmie, hypertrofie

Vliv sympatiku a parasympatiku na myokard sympatikus parasympatikus noradrenalin acetylcholin β1 β2 M2 chronotropní ef. dromotropní ef. inotropní ef. lusotropní ef. tvorba vzruchu, vedení vzruchu, kontrakce, poddajnost myokardu

Efekt na cílové orgány - vazokonstrikce zejm. ve splanchnické oblasti – 1+ 2 zvýšení tlaku a oběhu, cévní spazmy vazodilatace v kosterním svalstvu – stimulací rec. β2 (na rozdíl od ost. částí tepenného řečiště je osazení rec. β2»α1) zlepšení zásobení kosterního svalstva

Efekt na cílové orgány - stimulace výdeje reninu - β1 zvýšení krevního tlaku, retence natria a vody, hypertenze stimulace kontrakce sfinkteru moč. měchýře, relaxace detruzoru - 1 - zhoršení vyprazdňování moč. měchýře, prostatické potíže

Efekt na cílové orgány - glykogenolýza - 1 zvýšení glykemie, diabetogenní efekt snížení sekrece insulinu - 2 snížení ukládání glukózy,

Efekt na cílové orgány - snížení sekrece, relaxace, zpomalení pasáže - dopaminové rec. a rec. β2 redistribuce krve, zácpa

Efekt na cílové orgány - bronchodilatace - β2 inhibice degranulace mastocytů, snížení uvolnění histaminu - β2 vazokonstrikce ve sliznici - 1 antiastmatický efekt, antialergický efekt, dekongesce sliznic

Efekt na cílové orgány - zvýšení sekrece nitrooční tekutiny - β2 zvýšení resorpce nitrooční tekutiny - 1 dilatace zornice - 1 mydriaza, regulace nitroočního tlaku

Efekt na cílové orgány - zvýšení pocení, napřímení chlupů - β2>β2 zábrana přehřátí, opocení, „husí kůže“

Možnosti farmakologického ovlivnění adrenergní aktivity - stimulace - inhibice

Agonisté receptorů α a β α2 α1 β1 β2 adrenalin - inovazodilatace noradrenalin inovazokonstrikce dobutamin inotropikum fenylefrin vazokonstrikce β2 agonisté bronchodilatancia α2 agonisté centr. antihypertenziva

Antagonisté receptorů α a β α2 α1 β1 β2 phentolamin - vazodilatace antag. α1 dilat. prostat. sval. karvedilol neselektivní α+β blokátor negat. chrono-, dromo-, inotropní, vazodilatace, bronchokonstr. β1 blokátory kardioselektivní β1+β2 blokátory non-kardioselektivní

Sympatomimetika - efekt dle ovlivnění jednotl. receptorů  kontraktility (1) vazodilatace (2) vazokonstrikce () parenterálně účinná a  sympatomimetika ke krátkodobé léčbě akutních stavů (šok, resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie) perorální 1 mimetika k bronchodilatační léčbě

Sympatomimetika v léčbě akut. stavů

Sympatomimetika v léčbě akut. stavů inovazodilatátory -  1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - (adrenalin) inotropika - 1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (dobutamin) periferní a renální vazodilatátory - agonisté DA rec. s vazodilatací renální i perif. (dopamin) inovazokonstriktory -  mimetika - vazokonstrikce - 1 mimet. -  kontraktility (noradrenalin)

Receptory v myokardu a v bb Receptory v myokardu a v bb. hladké svaloviny cév kontrolující kontraktilitu a cévní tonus 1 - receptor 2 - receptor  - receptor dopamin. rec. vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace adenyl-cykláza cAMP 1 v  inotropní chronotropní arytmogenní ATP inaktivace PDE 2 v perif. periferní vazodilatace

ADRENALIN - inovazodilatátor 1+2 agonista:  kontraktility, vazodilatace mírné  srd. frekvence  agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

ADRENALIN 1 - receptor 2 - receptor  - receptor 1 v  2 v periferii vazokonstrikce inotropní chronotropní arytmogenní systémová vazodilatace

NORADRENALIN - inovazokonstriktor 1agonista:  kontraktility,  srd. frekvence  agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstr.  metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz (renálního a jaterního selhání, perif. gangrén) indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok

NORADRENALIN 1 - receptor  - receptor 1 v  vazokonstrikce inotropní chronotropní arytmogenní

DOBUTAMIN - 1 inotropikum 1 agonista (hlavní ef.):  kontraktility, mírné  srd. frekvence  agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce 2 agonista (vedl. efekt): vazodilatace sekundární efekt zvýšení kontraktility → - zvýš. metab. nároků myokardu - proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

DOBUTAMIN 1 - receptor 2 - receptor  - receptor 1 v  2 v periferii systémová vazodilatace inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce

DOPAMIN - renální vazodilatans stimul. DA rec. (přímo) : renální a perif. vazodil. 1 agonista (nepřímo ve  dávkách stimul. NA):  kontraktility +  srd. frekvence  agonista (nepřímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce výrazná vazodilatace (v  dávkách):  renální perfuze zvýšení kontraktility (ve  dávkách - stimul. noradren.) zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze zlepšení renální perfuze potenciace diuret. efektu

DOPAMIN uvolnění noradrenalinu 1 - receptor dopaminový  - receptor DA1 a 2 rec.  - receptor 1 v  inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace

Sympatomimetika v léčbě astma bronchiale

2- sympatomimetika účinek přímým působením na rec. 2 ve svalovině bronchů - bronchodilatace - urychlení toku hlenu - regul. mediátorů zánětu, zejm. mastocytů aplikace lokálně ve formě inhalovaného aerosolu či pudru nebo celkově (perorálně či injekčně)

Efekt -adrenergních receptorů myokard 2 – receptor (bronchy, cévy, urogenit. trakt) adenyl-cykláza  inotropní a chronotropní efekt cAMP ATP relaxace bronchů a vazodilatace bronchy cévy

Obecná struktura -mimetik OH OH R CH CH NH OH

Vztah struktury a funkce β2 sympatomimetik adrenalin isoprenalin albuterol salmeterol

Rychle a krátkodobě působící 2- sympatomimetika (RABA) rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu nástup účinku za 5-10 min (inhal.), 15-90 min (p.o.) doba trvání 4-6 hod salbutamol /Ventolin/ fenoterol (Berotec) terbutalin (Bricanyl)

Dlouhodobá 2- sympatomimetika (LABA) bronchodilatace  12 hod, nástup efektu do týdne nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe preference inhalačních (20x vyšší efekt proti p.o., +  systémových NÚ) určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy středně závažné a těžké astma v kombinaci s kortik. salmeterol /Serevent/ formoterol /Oxis/ procaterol /Lontermin/

α-BLOKÁTORY - léčba benigní hypertrofie prostaty - léčba hypertenze

Blokáda α1-adrenergních rec. léčba benigní hypertrofie prostaty – snížení napětí svěrače a zvýšení kontrakce detruzoru léčba hypertenze - vazodilatace doxazosin, terazosin – málo selektivní α1 blok. alfuzosin, tamsulosin – selektivnější α1A blok. NÚ - hypotenze, poruchy ejakulace, otok nosní sliznice

-BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

sir James Black NOBELOVA CENA (1958) za vývoj betablokátoru (propranolol)

Mechanizmus účinku - kompetitivní blokáda postsynaptické aktivace noradrenalin bisoprolol metoprolol

Mechanizmus účinku -blokátorů účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu zpomalení vedení vzruchu převod. systémem snížení dráždivosti myokardu snížení kontraktility myokardu  pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu snížení výdeje reninu  snížení krevního tlaku

Mechanizmus účinku -blokátorů účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny cévní stěny  vazokonstrikce zvýšení napětí svaloviny bronchů  bronchokonstrikce metabolický efekt  lipolýza, hyperglykemie

Farmakologie blokády receptorů  afinita k receptorům 1 a 2 (selektivita) přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA) lipofilie x hydrofilie délka účinku vazodilat. efekt (stimulace rec. 2, blokáda rec., uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)

KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů 1 a 2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory  - betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, atenolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů 2 (ev.též 3) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...

VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)

Porovnání indexů selektivity u základních kardioselektivních -blokátorů %

HYDROFILIE versus LIPOFILITA a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

- BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY  blokáda rec. : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce výraznější efekt v léčbě srdečního selhání není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence karvediol, (labetalol)...

DÉLKA ÚČINKU -BLOKÁTORŮ nutno zajistit dostatečnou hladinu -blok. v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod zcela nevhodný je krátkodobě působící neretardovaný metoprolol

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů %

BETAXOLOL, BISOPROLOL METOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) malá variabilita v biodegradaci METOPROLOL - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní krátký a variabilní biologický poločas (retardace) výborně doložený klin. efekt

NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec. 2)

KARVEDILOL (+β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (-lytický ef.) nezvyšuje insulinorezistenci nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme u srdečního selhání všude, kde není hypotenze a bronchokonstrikce

KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE  -BLOKÁTORŮ arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)

- převodní poruchy, bradykardie NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY selekt. -BLOK. - převodní poruchy, bradykardie bronchiální obstrukce vazokonstrikce - snížení kontraktility dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

ODLIŠNÉ VLASTNOSTI -BLOKÁTORŮ - DOPAD NA TOLERANCI A INDIKACE: při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. bisoprolol) u ICHDK - s vazodil. aktivitou a selektivní (nebivolol, betaxolol, bisoprolol) u diabetu – nenavozující insulinorezistenci (karvedilol, nebivolol), event. vysoce kardioselekt. (betaxolol, bisoprolol) u bronchiální obstrukce - 2 stimul. (celiprolol) ev. vysoce kardioselekt., (betaxolol, bisoprolol)

Děkuji za pozornost