Klinická farmakologie nových cytostatik Kiss I. Oddělení klinické onkologie FN Brno

Klinická farmakologie nových protinádorových léčiv (přehled) Cytostatika - irinotekan, oxaliplatina, raltitrexed - capecitabin, ftorafur, paclitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin Hormony - inhibitory aromatázy - exemestan (Aromasin) - letrozol (Femara) - anastrazol (Arimidex) - antiestrogeny - fulvestrant (Faslodex)

Klinická farmakologie nových protinádorových léčiv (přehled) Monoklonální protilátky (cílená terapie „targeted therapy“) – inhibitory: - EGFR - cetuximab (Erbitux) - gefitinib (Irresa) - VEGF - bevacizumab (Avastin) - tyrosinkinázy BCR-Abl - Imatinib mesylát (Glivec) - HER2/neu - trastuzumab (Herceptin) - anti CD 20 - (Rituximab)

Irinotekan, CPT-11 derivát kamptotecinu inhibitory TOPO I v organismu se metabolizuje na účinnou látku SN 38 nežádoucí efekt: mylelotoxicita, cholinergní sy, alopecie, astenie, hepatopatie indikace: karcinom kolorekta, jícnu, plic dávkování: 1x 350mg/m2 /3 týdny či 1x125mg/týdně event. 250mg a2týdny kombinace (FOLFIRI, XELIRI, IFL, s DDP)

Oxaliplatina (Eloxatin, Oxaliplatina) platinový derivát 3. Generace od DDP se OHC liší náhradou atomu chloru molekulou oxalátu nežádoucí účinky: neurotoxicita kumulativní nad 780mg, na rozdíl od DDP není nefrotoxicita indikace: karcinom kolorekta dávkování: 1x týdně, 1x za 14dní a 1x za 3 týdny Kombinace: FOLFOX (závislost na dávce oxaliplatiny 4x6-7) XELOX, bFOL, TOMOX

Tegafur Inaktivní prodrug 5-fluorouracilu, tbl. Aktivace v organismu na aktivní metabolit 5FU + uracil, inhibice aktivity DPD (zpomalený metabolismus FU) Indikace obdobné jako 5FU

Raltitrexed (Tomudex) TS inhibitor na místo folátu (rozdíl od FU-uridinu) Indikace: kolorektální karcinom Nežádoucí účinky: hematologická a gastrointestinální Redukce dávky při renální insuficienci Aplikace 1x 3 týdny

Capecitabin (Xeloda) Derivát 5fluoruracilu, prodrug který se metabolizuje na FU či jeho aktivní metabolit, 3 stupně konverze (I.v játrech, II. v játrech a tu tkáni, III. pouze v nádoru) aktivace pomocí klíčového enzymu thymidinfosforylázy (TP) relativní selektivní efekt (v nádoru rozdílný poměr TP x DPD) resorbce téměř 100% po aplikaci p.os. Indikace: metastatický kolorektální karcinom, karcinom prsu

Kolorektální karcinom léčebná odpověď celková odpověď na standardní systémovou chemoterapii vzácně přesahuje 25 -30% při užití vyšších dávek FUFA v kontinuální aplikaci 44% zavedení nových cytostatik (irinotecan, oxaliplatina) v kombinaci s kontinuální infůzí FUFA 40-60%

Cytostatika a kombinace nové generace (I.linie) Kolorektální karcinom - léčebná odpověď Cytostatika a kombinace nové generace (I.linie) FOLFIRI - RR 49%, TTP 8,6M, med. OS 16-20M FOLFOX - RR 50%, TTP 9M, med. OS 16-20M TOMOX - RR 54%, TTP 6,5M, med, OS 14,6M XELOX - RR 51%, TTP 7,9M, med. OS nad 16 – 19,5M XELIRI - RR 43%, TTP 7,9M, med. OS nad 16M

1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu

Cílená bioterapie nádorů protilátkovou inhibicí receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR Komplexní role EGFR v patogeneze a inhibici více typů zhoubných nádorů vede ke snaze využít EGFR jako cílovou strukturu v racionální selektivní onkoterapii pro inhibici proliferace, dediferenciace, neoangiogeneze, metastazování a podporu angiogeneze Protilátka proti EGFR se váže na extracelulární část receptoru, blokuje vazbu EGF a TGF-alfa a celý následný mechanismus přenosu signálu zprostředkovaného tyrosinkinázou vnitřní části receptoru ( fosforylací EGFR a dalších proteinů signální kaskády) Overexprese EGFR v některých zhobných nádorech: kolorekta 25-85%, hlavy a krku 80-100%, pankreatu 30-95%, nemalobuněčného karcinomu plic 40-80%, ledviny 50-90% Nežádoucí účinky : kožní reakce, akneformní rash (stupěn koreluje s léčebnou odpovědí) Aplikace: 400mg/m2 nasycovací dávka, inf. 120min. 250mg/m2 udržovací týdenní dávka, inf. 60min.

1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu EGFR (Cetuximab, phase II) - overexprese EGFR 85%, proliferace, metastazování, angiogeneze - v případě monoterapie chemoresistentního (po selhání CPT či OHC) onemocnění RR 10%, med. OS 6,5měsíce - v kombinaci s irinotekanem po selhání irinotekanu RR 22,9%, TTP 4,1 měsíce (BOND) x monoterapie cetuximabem RR 10,8% , TTP 1,5m - aktivita i u EGFR negat. pacientů s efektem 2/9 PR - v I. linii léčby EGFR + metastatického CRC Cetuximab + kombinace : FOLFOX4 81% RR, 14/20PR (70%) IFL 50-70% RR FOLFIRI 43% RR

Cílená bioterapie nádorů protilátkovou inhibicí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGF Monoklonální protilátka cílena na vaskulární endoteliální růstový faktor, který má klíčovou úlohu pro tvorbu cévního zásobení nádoru VEGF se váže na receptory na buněčném povrchu a stimuluje proces angiogeneze. Tyto receptory jsou přítomny na prvrchu endotelových buněk. Mechanismus účinku bevacizumabu: - zabraňuje tvorbě nových cév v nádoru - normalizuje existující cévní zásobení (normalizace permeability cév s poklesem nitronádorového tlakového gradientu - podporuje kolaps cévních struktur Nežádoucí účinky: hypertenze, proteinurie, perforace GIT, trombembolická příhoda

1. Linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu VEGF (Bevacizumab, fáze III) Monoklonální protilátka cílena na vaskulární endoteliální růstový faktor, který má klíčovou úlohu pro tvorbu cévního zásobení nádoru I. linie - IFL/bev. versus IFl/placebo : TTP 15,6 x 10,6, med. OS 20,3 x 15,6m - FUFA (Rosswell Park)/bev. Versus FUFA: RR 26% x 15% (ve všech případech PR), med. OS 16,6 x 12,9m, TTP 9,5 x 5,5 měsíce II. Linie - po selhání IFL, FOLFIRI - FOLFOX 4 med. OS 10,7m - FOLFOX 4 /bev. med. OS 12,5m - Bevacizumab stop

Taxany (1) Taxany – odvozené od rostlin. alkaloidu taxolu (Taxus brevifolia). Mechanismus účinku vazba na mikrotubuly, inhibice depolymerizace, zástava buněčného dělení Nežádoucí účinky : hypersenzitivní reakce (cremofor) neurotoxicita, hematologická toxicita Indikace: ca prsu, plic, prostaty, ovaria Radiosenzitizační efekt

Taxany (2) - paclitaxel Taxol, Paxene Silná vazba na bílkoviny Pro rozpustnost ve vodných roztocích nutnost rozpouštědla (cremofor+etanol) Dávkování: 175mg/m2 a 3 týdny nebo 85mg/m2 a 1x týdně Aplikace v infůzi 5%G 500ml Premedikace a monitorace v průběhu léčby

Taxany (3) - docetaxel Taxotere Silná vazba bílkoviny Dávkování: 100mg/m2 a 3 týdny nebo 40mg/m2 1x týdně Aplikace v infůzi 5%G 500ml či FR Premedikace Doplňující indikace: ca žaludku, jinak stejné jako paclitaxel

Vinorelbin (Navelbin) Derivát Vinca alkaloidů (VCR,VBL) mechanismus účinku - vazba na mikrotubuly a blokuje jejich funkci, nastává depolymerizace nejnižší aktivita k neuronálním mikrotubulům- nejmenší neurotoxicita extremní prostupnost do tkání - v plicní tkáně až 300x vyšší než plazmatická nežádoucí efekt: myelotoxicita, alopecie, flebitidy indikace: karcinom plic a prsu léková forma amp., tbl. Aplikace 1x za 3 týdny

Gemcitabin (Gemzar) Pyrimidinové deriváty, difluorocitidin, strukturální podobnost cytosinarabinosidu Aktivace přes mono-, di- a trifosfát, vazbou na DNA - poruchy funkce. Dávkování: 800-1250mg/m2 Nežádoucí účinky: myelosuprese, mukositida, hepatotoxicita Indikace: ca prsu, plic, ovaria, pankreatu

Možnosti léčby ca prsu (1) Bisfosfonáty Chemoterapie - adjuvantní indikace (CMF, AC,FAC, AC-T) - paliativní (AC-T, AC, CMF, NVBLFU, taxany weekly, GEM/P, Xeloda) Monoklonální protilátka (trastuzumab Herceptin) dle HER-2 neu HER-2 posit. A+H P+H či T+H HER-2 neg. A, AT či AP, a další

Možnosti léčby ca prsu (2) Hormonoterapie - Tamoxifen (antiestrogen) - ovariální ablace (chirurgická, inhib. LHRH) - inhibitory aromatázy (blokují tvorbu estrogenů) - steroidní - exemestan (Aromasin) - formestan (Lentaron) - nesteroidní - letrozol (Femara) - anastrazol (Arimidex) - vyvázání ER a sekundární snížení koncentrace ER – fulvestran (Faslodex)

Možnosti léčby ca prsu (3) Monoklonální protilátka Trastuzumab - HER-2 onkogen je transmembránový glykoprotieim podboný EGFR, současná koamplifikace TOP2A genu - zvýšená amplifikace ve 30% ca prsu, dále ca plic, ovarií a žaludku - prognostický marker odpovědi na chemo (A/P ) a hormono (TAM), monoklon. Protilátkou(Herceptinem) - studie faze III. prokázal efektivitu u pac. HER-2 positivních - dávkování 4mg/kg inf. na 90min. - nežádoucí účinky-parestezie, subfebrilie, nausea, slabost, cefalea

Další necytostatickém onkologická léčba Imatinib mesylat (Glivec) Inhibice patologické BCR-ABL tyrozin-kinázi Dominantně na buňkách CML, Ph1 ALLe Chronická fáze CML – 90% CR Akcelerovaná CML či blastický zvrat – 20-30% Dávka 400mg p.os, poločas 13-16hod. Nová indikace – stromální sarkomy GIT