Vývoj virulence

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Virulence Lékaři: Vliv parazita na mortalitu a morbiditu Fytopatologové: Schopnost parazita infikovat hostitele Epidemiologové a evoluční parazitologové: Vliv parazita na biologickou zdatnost hostitele

Mechanismy pathogenity Vedlejší produkt množení parazita Manipulace ze strany parazita zvyšující pravděpodobnost jeho přenosu do dalšího hostitele (důsledek – větší virulence parazitů jejichž přenos je pozitivně ovlivněn poškozením hostitele) Manipulace směřující k odstranění konkurence – toxiny u cholery a rotavirů – průjem vyplaví přirozenou mikroflóru střeva Aktivní sebevražda hostitele jakožto produkt skupinové selekce Mafia efekt – kukačka likvidující hnízda jedinců, kteří vyhodili podstrčené vejce

Genetika patogenity Geny podmiňující patogenitu jsou nápadně často součástí PAIS (Pathogenicity Islands) – až 200 kB, často odchylný obsah GC párů, často ohraničeny IS elementy. Přítomnost určitých genů naznačuje možnost horizontálního šíření. Vibrio cholerae – PAI kóduje pilus na který přisedá fág s choleratoxinem. S. aureus – PAI kóduje toxin toxického šoku, může být přenesen do jiné buňky. Geny s možností horizontálního přenosu mají tendenci poškozovat svého nositele, samy mohou včas opustit potápějící se loď.

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Vývoj virulence Základní představa – virulence s dobou soužití parazita s daným druhem hostitele klesá. Empirická data spíše nesouhlasí – obvykle v důsledku přechodu na nového hostitele dojde k poklesu virulence (atenuace při přípravě vakcín). Nápadnější a tedy známější jsou opačné případy.

Změna virulence u myxomatozy 1950-1951 1952-1955 1956-1959 1960-1963 1964-1966 1967-1969 1971-1974 1975-1981 I II III IV V Stupeň virulence (I –největší, V –nejmenší)

Důvody předpokládaného poklesu virulence Druhový výběr – můžeme se setkat pouze s parazity, kteří se naučili svého hostitele příliš nepoškozovat (ostatní druhy parazitů vymřely). Snižování virulence je adaptivní i z hlediska parazita, jedná se tedy o zákonitý výsledek mikroevoluce jeho populace.

Skutečný výsledek mikroevoluce virulence: Maximalizace R0 prostřednictvím optimalizace virulence. Základní model pro mikroparazity: α: infekčnost β: přirozená úmrtnost γ: úmrtnost díky parazitům δ : uzdravování α (N) R0 = β + γ + δ Většinou existuje pozitivní korelace mezi α a β, často i negativní mezi γ a δ.

Grafické znázornění optimální virulence přenos α(a)1 α(a)2 β1 β2 a 3* a 1* a 2* 1 přirozená mortalita mortalita indukovaná parazitem α(a): účinnost přenosu (při virulenci a) a*: optimální virulence

Optimalizace virulence v nestrukturované populaci Trade offs mezi intenzitou množení v rámci infrapopulace a dobou infekčnosti nakaženého hostitele. Příklad: Roztoč Dicrocheles phalaenodectes – napadá a ničí pouze jedno ucho parazitované můry – hluchou můru by sežral netopýr. Příbuzné druhy roztoče napadají obě uši ale neničí je – mají mnohem menší populace.

Optimalizace virulence ve strukturované populaci Při suboptimální virulenci infekce vyhasne, při nadoptimální virulenci vymře lokální populace hostitele a s ní i parazit. Platí pouze tehdy, když je strukturovaná i populace parazita. Parazit využívající vektory si může dovolit větší virulenci. Obdobně horší průběh mají infekce parazitem, který napadá pohyblivé buňky.

Alternativní pohled na virulenci V některých případech je pro viabilitu hostitele naopak horší kmen který se v hostiteli množí pomalu. napadne více tkání (i méně příhodné) trápí ho delší dobu Giardie – pomaleji se množící kmeny způsobují horší nemoci. Epidemie spalniček v Americe 1713 – zabíjely i kolonisty, kteří byli v Evropě odolní. Hypotéza – existují dva kmeny. Rychlejší kmen normálně imunizuje jedince i populaci, cestu lodí však přežil pouze ten pomalejší a virulentnější.

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Hustota vnímavé populace Pozitivní korelace mezi velikostí vnímavé populace a účinností přenosu – lze dosáhnout vysoké R0 i při velké virulenci. Pozitivní zpětná vazba – vzestup virulence – vzestup zastoupení vnímavých v populaci – vzestup virulence. Překročení určité prahové hodnoty může vést k eskalaci virulence.

Vliv vakcinace na virulenci Když vakcína snižuje účinnost infekce či účinnost přenosu infekce na dalšího hostitele dochází ke snížení virulence. Když vakcína snižuje rychlost růstu parazita v organismu či účinnost jeho toxinů dochází ke zvýšení virulence (pro neimunizované hostitele). Nevhodnou vakcínou můžeme dosáhnout zvětšení celkové mortality v populaci.

Vliv superinfekce a koinfekce Na významu nabývá růstová rychlost uvnitř hostitele – může zvítězit kmen s nižší K0 a vyšší virulencí. Při superinfekci zvítězí kmen s největší virulencí ještě kompatibilní s přežíváním populace parazita (K0 > 1). Při koinfekci (paraziti se uvnitř hostitele neovlivňují) a) přežijí všechny kmeny (když virulence nesouvisí s infekčností) b) přežije několik kmenů (když virulence a infekčnost souvisí).

Snaha o snížení frekvence superinfekcí ze strany hostitele Endosymbionti hmyzu –hmyz často vytváří specializované orgány sloužící ke zmenšení velikosti inokula symbionta přenášeného do dalších generací. To vede ke snížení genetické diverzity parazita a v souvislosti s tím i virulence.

Problém nemocničních infekcí V USA tyto infekce patří mezi 10 nejčastějších příčin smrti. Infekce E. coli v nemocnici – když epidemie zvládnuta do 1 týdne nepředstavuje riziko, když měsíc – zemře až 10% dětí. Salmonelosis – mimo nemocnici dnes není smrtelná, při nemocničních infekcích zemře až 1/7 nakažených. Klebsiela – 2× smrtelnější v nemocnici.

Válka a virulence Evakuační nemocnice ve Francii za 1. světové války – 360 lůžek pro pacienty s respiračními chorobami, za 3 měsíce tudy prošlo 34000 osob. Chřipka – 3 měsíce před a 3 po konci války – 10× větší úmrtnost, během 3 let se vrátila k normálu (0,1%). Celkem na španělskou chřipku zemřelo 20-40 milionů lidí. Americká Občanská válka – první rok umírala na průjmová onemocnění 3% pacientů, nakonec 20%. (Úmrtnost na malárii byla po celou dobu stejná.) Z Napoleonovy armády 0,5 mil. došlo do Ruska 130 tisíc. Teprve ve 2. světové válce padlo více vojáků v boji než zemřelo na nemoci.

Superinfenkce a virulence manipulátorů V případě, že patogenní projevy nákazy jsou výsledkem cílené manipulace ze strany parazita, nikoli vedlejším projevem jeho množení, je vliv superinfekcí na virulenci přesně opačný. Zvítězí nejméně virulentní kmen, který vkládá nejméně zdrojů do manipulační aktivity (a nechá za sebe manipulovat konkurenční kmen). S frekvencí superinfekcí se potom virulence kmenů snižuje. Corynebacterium diphteriae – toxin určený k zabíjení buněk (získávání železa) představuje 5% všech proteinů v buňce bakterie.

Vliv biodemografických faktorů hostitele na virulenci parazita Krátkověkost hostitele zvyšuje virulenci snížení očekávané doby dožití relativně nevýznamné parazit se musí rychle množit než jeho hostitel zemře zdravotní programy snižují nepřímo virulenci všech parazitů Přenos na velké vzdálenosti zvyšuje virulenci opakovaný kontakt mezi jedinci a přenos chorob mezi sousedy snižuje virulenci kritická mez konektivity a odstartování epidemie (pandemie)

Vliv biodemografických faktorů hostitele na virulenci parazita II Zvětšování populace zvyšuje virulenci, ve stagnujíicí či dokonce zmenšující se populaci naopak virulence klesá V hustší populaci se zvětšuje virulence Pokles populace kaštanů v Evropě a následný pokles virulence Cryphonectria parasitica

Vliv Cryphonectria parasitica na kaštan jedlý

Vliv biodemografických faktorů hostitele na virulenci parazita II Zvětšování populace zvyšuje virulenci V hustší populaci se zvětšuje virulence Pokles populace kaštanů v Evropě a následný pokles virulence Cryphonectria parasitica Sezónní změny v zastoupení virulentních leishmanií Menší virulence v řidších populacích na okrajích areálů rozšíření hostitele Sezónní změny podnebí (diskontinuita přenosu vektory) zmenšuje virulenci komáři a rozdíl ve virulenci tropické P. falciparum × P. vivax

Červené krvinky napadené P. falciparum

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Mutabilita parazitů a virulence Stejný vliv jako superinfekce RNA viry horší než DNA viry U bakterií z komensálů jen 3% mutátoři, z patogenních bakterií 12-20%

Interakce mezi členy infrapopulace Když se navzájem negativně neovlivňují prostřednictvím snižování dožití hostitele – větší virulence. Stejný výsledek jestliže se ovlivňují, ale vliv na zdraví hostitele roste s velikostí infrapopulace pomaleji než lineárně Výše uvedené platí pouze tehdy, když paraziti snižují viabilitu, nikoli fertilitu.

Způsob přenosu parazita přímý kontakt (chřipka) prostřednictvím živočišných vektorů (malárie) prostřednictvím tekoucí vody (cholera) predací (toxoplasmosa) aktivním pohybem (myázy) číhající parazitozy (antrax) vertikálně přenosné parazitozy

Přenos přímým kontaktem Přímý kontakt nakažených (např. kapénková nákaza) – malá virulence (čím méně poškozen hostitel, tím více kontaktů). Důležitý vliv viskozity populace. Když kontakt pouze mezi sousedy je virulence malá, když kontakty na dlouhé vzdálenosti (mezi cizinci) – virulence větší. Sexuálně přenosné choroby – spíše chronické, nižší virulence, manipulace promiskuita, apetence, úloha bisexuálů. Ale: zmenšení populace neznamená snížení efektivity šíření (závisí na počtu sexuálních kontaktů, nikoli na velikosti populace). Faktor zvyšující virulenci.

Přenos živočišnými vektory Paraziti přenášení vektory mají většinou velkou virulenci. Není třeba, aby nakažený pobíhal, naopak, nemocný se méně brání vektorům. Vektor se pohybuje na delší vzdálenosti, nerespektuje hranice demů hostitelského druhu. Často superinfekce a velké inokulum.

Rozdíl ve virulenci mezi parazity přenášenými přímo a přenášenými vektory 80 mortalita (%) 60 < 0,1 frekvence druhů (%) 0,1-1 40 1-10 > 10 20 přenášení členovci přenášení přímo

Alternativní vysvětlení větší virulence parazitů přenášených vektory Evoluční zábrana – nelze být zároveň „hodný“ na člověka i na vektora Srovnávací studie to však nepotvrzuje: ze 13 dvojic parazitů je ve 12 případech ten častěji přenášený na člověka virulentnější. Výjimka: T. gambiensi (častější u člověka) je na člověka „hodnější“ než T. rhodensiensi Další argument proti: podobně jako vektor funguje (a na virulenci působí) i tekoucí voda.

Vodou přenosní paraziti Mimořádně velká virulence nákaza si za novým hostitelem sama „dojde“ většinou zároveň velké inokulum –superinfekce V současnosti 4-20 mil. úmrtí ročně (většinou průjmy u dětí) Čištění vody v USA 1. čtvrtstoletí – od 30. let virulentní Shigella dysenteriae nahrazena S. flexneri a ta v 50. letech ještě benignější S. sonnei. V Anglii jak čističky, tak pokles virulence dříve, v Polsku později. Obdobný vývoj u Salmonella typhi a Vibrio cholerae.

Mortalita u průjmových onemocnění V. cholerae Salmonella typhi Shigella dysenteriae mortalita na 100 osob Salmonella netyfoidní Campylobacter jejuni V. chollerae el tor Shigella flexneri Escherichia coli Shigella sonnei procento epidemií vzniklých z kontaminované vody

Predací přenášení paraziti Projevy virulence mohou mít charakter cílené manipulace – poškození hostitelského organismu zvyšující pravděpodobnost ulovení nakaženého jedince dravcem. V loveném hostiteli silná virulence, v dravci naopak neškodný (jinak by se naučil parazitované kořisti vyhýbat).

Pohybliví paraziti Přemísťují se mezi hostiteli sami, mohou si dovolit poškodit svého hostitele. Velká virulence. Možná důvod, proč jsou hmyzí parazitoidi parazitoidy (proč svého hostitele zabíjejí).

Číhající paraziti Sněť a podobně. Co největší část tkání hostitele se přemění na odolné dlouhověké spóry – přitom je hostitel nejspíše zabit. Spóry čekají v místech smrti nakaženého hostitele na novou oběť.

Vertikální přenos Většinou snižování virulence – snížením biologické zdatnosti hostitele by parazit snížil biologickou zdatnost svých vlastních potomků. Čím méně horizontálního přenosu, tím menší virulence. V extrémním případě se parazit přemění na mutualistu. Přenos bakterií od matky na potomstvo – může díky efektu pána hory zabránit nákaze patogení mikroflorou. Nebezpečí likvidace komensálů antibiotiky. Kompetice mezi kmeny parazita o přenos na potomstvo může zabránit snížení virulence.

Virulence a horizontální přenos mezidruhové srovnání u nematodů fíkových vosiček 1,0 relativní fekundita nakažené vosy 0,9 0,8 20 40 60 80 100 procento fíků napadených jednou vosičkou Jestliže do fíku vstupuje pouze jedna vosička, přináší si sebou svůj kmen nematodů a biologická zdatnost nematoda (Parasitodiplogaster) a vosičky jsou spolu svázány.

Obsah Vymezení virulence z hlediska evoluční parazitologie Mechanismy virulence Vývoj virulence v systému parazit-hostitel Vnější faktory ovlivňující vývoj virulence Vnitřní faktory ovlivňující vývoj virulence Praktické využití poznatků o vývoji virulence

Snižování virulence prostřednictvím epidemiologických opatření Snížení celkové úmrtnosti (α) selektuje na nižší virulenci všech parazitoz Omezení účinnosti přenosu (sítě, vakcinace) selektuje na nižší virulenci Imunizace proti epitopům na faktorech virulence snižuje virulenci (Corynebacterium diphteriae – po nasazení vakcíny proti toxinu v USA zmizely kmeny s toxinem)

Další závěry vyplývající ze studia virulence Nevhodnou vakcinací nebo terapií (zaměřenou proti symtomům) lze zvýšit virulenci Zvláště nebezpečné kmeny se mohou vyselektovat v místech velkého soustředění osob Intenzivní pohyb osob na velké vzdálenosti přináší riziko překročení prahu konektivity Zbytečné používání antibiotik zvýhodňuje patogeny před komensály

Závěry Existuje několik významů termínu virulence Virulence je komplexní jev, který má řadu příčin Virulence je předmětem mikroevoluční optimalizace Směr evoluce virulence je určován řadou vnějších i vnitřních faktorů Při posuzování efektivnosti a ekonomičnosti zásahu proti parazitům je třeba zahrnout i jeho efekt na virulenci parazita