Monogenní a polygenní dědičnost

Klasifikace genetických chorob: monogenní chromozomální aberace (numerické, strukturní) polygenní - multifaktoriální mitochondriální – cytoplazmatická (dědičnost po matce)

Frekvence genetických chorob (%) Monogenní AD 0.14 AR 0.17 X-vázané 0.05 Celkem 0.36 Chromozomální 0.6 Multifaktoriální: vrozené 2.3 jiné 2.4 celkem 4.7 Jiné genetické 0.12 Celkem genetické ch. 5.78 _____________________________________________ Thompson 1991

Monogenní dědičnost – autozomální Autozomálně dominantní AD: Aa x aa rodiče (1 postižený) Aa Aa aa aa děti rizko 50% oba postižení (Aa xAa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví AD - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota u některých ch. závažnější (popoř. letalita i prenatálně). Rodokmen (AD): výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna zdravý jedinec má zdravé děti (výjimka u neúplné penetrance)

Autosomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa aA aa děti riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50% AR - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace u recesivního homozygota

Rodokmen (AR): výskyt choroby u sourozenců Výskyt není závislý na pohlaví Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

Příklady AD chorob: Achondroplasie neproporcionální trpaslictví, krátké končetiny, 80% nová mutace Huntingtonova chorea progresivní demence, různorodé neurologické projevy, nástup 4-5 dekáda adenomatosní polyposa mnohočetné adenomy tlustého střeva, riziko malignisace, odnětí tlustého střeva

Příklady AR chorob Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) porucha transportu chloridových iontů, plicní infekce, nedostatečná funkce pankreatu Phenylketonurie defekt fenylalanin hydroxylasy, porucha myelinisace, mentální retardace srpkovitá anemie hemolytická anemie-výskyt u černochů v Africe v malarických oblastech

XX XX XY XY děti XX XX XY XY Dědičnost gonozomální – vázaná na X chromozom XR: muž postižen žena přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY nosičky zdraví 1/2 nosičky 1/2 postižených

Rodokmen XR: postiženi jsou muži (hemizygoti) výskyt choroby vynechává jednu generaci (přenos přes ženu přenašečku) přenos z otce na syna není možný všechny dcery postiženého muže jsou jisté heterozygotky matka postiženého syna je buď heterozygot nebo nová mutace (v 1 gametě) Nemocný otec má zdravé syny, dcery přenašečky Matka přenašečka - ½ synů nemocných, - ½ dcer přenašečky

Je-li žena postižena XR chorobou : postižený muž + žena přenašečka ( příbuzenecké sňatky) karyotyp 45,X, delece X, translokace X/A testikulární feminizace

XX XX XY XY děti XX XX XY XY XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví 1/2 dětí obou pohlaví postižená

Rodokmen XD: Postižený muž má zdravé syny a postižené dcery Postižená žena – ½ synů i dcer postižených

Příklady XR chorob: Hemofilie A, B deficit antihemofilického faktoru VIII, IX, zvýšená krvácivost Duchenova a Beckerova muskulární dystrofie defekt dystrofinu, progresivní svalová slabost Daltonismus porucha barvocitu Příklady XD chorob: Vitamin D resistentní křivice Hypolazie zubní skloviny

Holandrická dědičnost (vázaná na Y) přenos s otce na syna – přímá Determinace mužského pohlaví – gen SRY muž předává Y synům, X dcerám

Polygenní dědičnost Geny malého účinku ( minor geny) + vliv prostředí Uplatnění u kvantitativních (měřitelných ) znaků: Tělesná výška a hmotnost Stupeň pigmentace Krevní tlak Inteligence

Polygenní dědičnost Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory Kvantitativní =znaky často měřitelné

1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu Výška, inteligence, talent

2. Izolované vrozené vady Manifestace nastává dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra,defekty neurální trubice, vroz.srdeční vada, stenoza pyloru

3. Běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence Hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, maniodepresivní psychóza

Schema multifaktoriální dědičnosti zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

Úloha zevních faktorů: Izolované vady – negenetické faktory se musí uplatnit prenatálně v organogenezi choroby dospělého věku - negentické faktory se uplatní postnatálně

Závislost rizika na pohlaví a rozsahu postižení

Kombinace faktorů unilaterální rozštěp – méně genetických faktorů a více zevních – lepší efekt prevence bilaterální rozštěp – hodně genetických faktorů a méně zevních – malý efekt prevence Prevence před početím – do rizika 10% (kyselina listová aj.) po početí – vyšší riziko – ultrazvuk, fetoskopie

Poradenství: Riziko postižení multifaktoriální chorobou závisí na frekvenci choroby v populaci 2. Čím se příbuzný vzdálenější od probanda, tím je riziko menší 3. Postižení s vyšším stupněm závažnosti = vyšší riziko 4. Zvýšení rizika, je-li více než jeden postižený v rodině 5. Je-li výskyt vady v rodině u toho pohlaví, které je v populaci méně často postižené, znamená to vyšší riziko 6. Příbuzenecké sňatky zvyšují riziko

Ke stanovení rizik v rodině: empirická rizika (zjištěná z populace rodin se stejnou chorobou) Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence Riziko pro příbuzné 1.stupně postiženého r r = relativní četnost choroby v populaci Př. Rozštěp rtu – frekvence 0,0016 Riziko pro příbuzné l st. = 0,0016 = 0,04 = 4%= Je-li jeden postižený v rodině (rodič) Empirické riziko = 4,2% Jsou-li oba postiženi r = 17% Pro příbuzné 2st. R = 0,7% Pro příbuzné 3st. R = 0,3%

Možnosti prevence – ovlivnění faktorů zevního prostředí Prekoncepční péče – prevence vzniku polygenních vrozených vad = odstranění nepříznivých vnějších faktorů

Heritabilita = stupeň genetické determinace znaku Dvojčecí ( gemeliologická) metoda: Gemini 1/80 MONOZYGOTNÍ (jednovaječná) geneticky identická DIZYGOTNÍ (dvouvaječná) znaky konkordantní ( shodný znak u obou jedinců) znaky diskordantní ( znak má pouze jeden člen páru )

Heritabilita – výpočet z dvojčecích studií KMZ - KDZ H = 100 - KDZ H = 0 – 0.2 nízký podíl dědičnosti H = 0.2 – 0.5 střední podíl dědičnosti H = 0.5 – 1.0 vysoký podíl dědičnosti Nízké H = větší možnost prevence K = konkordance = shoda v %

100% Zevní f. Genet. 100% H = 1 Monogenní vady H = 0 Vady způsobené pouze zevními f.