NSA gastropatie

Užívání NSA % trpí dyspepsií 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) USA….každoročně hospitalizováno pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře osob Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! V ČR (extrapolace)… hospitalizací a 800 úmrtí

GI komplikace u NSA MacDonald et al. BMJ. 1997, 315, Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok)

NSA - relativní riziko GI komplikací Rodriguez et al, Arch Intern Med, 1998, 158, Relativní riziko

Dvě Formy Cyklooxygenázy (izoenzymy)  Produkuje prostanoidy, které mají homeostatické funkce  Konstitutivní  Zvláštní význam v: –žaludeční sliznice –ledviny –krevní destičky  Produkuje prostanoidy, které mají homeostatické funkce  Konstitutivní  Zvláštní význam v: –žaludeční sliznice –ledviny –krevní destičky Cyklooxygenáza-1 (COX-1)  Produkuje prostanoidy, mediátory zánětu, bolesti a horečky  Inducibilní (zánětlivou reakcí)  Místo zánětu: –makrofágy –synoviocyty –endotelie  Produkuje prostanoidy, mediátory zánětu, bolesti a horečky  Inducibilní (zánětlivou reakcí)  Místo zánětu: –makrofágy –synoviocyty –endotelie Cyklooxygenáza-2 (COX-2) DuBois et al. FASEB J. 1998;12:1063– 1073.

Cyclooxygenáza: Zánět a Bolest COX- 2 Prostaglandins COX-1 Zánět Normal NSA COX-2 inhibitor COX-2 inhibitor COX- 1 Zánět, bolest COX- 1 *Animal model Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

Diagnóza Počet pacientů Hospitalizace / rok RA 2 milióny30,000 Pravděpodobná RA 3 milióny21,000 OA/jiné 8 miliónů56,000  Celkový počet hospitalizací za rok: 107,000  Úmrtí za rok u pacientů s OA a RA v souvislosti s léčbou NSA: 16,500 Diagnóza Počet pacientů Hospitalizace / rok RA 2 milióny30,000 Pravděpodobná RA 3 milióny21,000 OA/jiné 8 miliónů56,000  Celkový počet hospitalizací za rok: 107,000  Úmrtí za rok u pacientů s OA a RA v souvislosti s léčbou NSA: 16,500 Poškození žaludeční sliznice v souvislosti s léčbou tradičními NSA Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S. Statistika - USA

NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 ( )

Mortalita 7 vybraných chorob v r USA M.M. WOLFE, 1999

GI Mortalita v souvislosti s léčbou tradičními NSA vs jiné příhody v USA GI Mortalita v souvislosti s léčbou tradičními NSA vs jiné příhody v USA Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222; Wilson, Crouch. Science. 1987;236:267–270. Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222; Wilson, Crouch. Science. 1987;236:267–270. Celkové riziko úmrtí v % Kouření cigaret Rakovina Léčba NSA Dopravní nehody Úrazy v domácnosti Letecké katastrofy

Prognóza u 90 pacientů s krvácejícím vředem Vyléčení Zemřelí NSA 48 (85,7%) 8 (14,3%)* bez NSA 33 (97,3%) 1 (2,7%) Celkem 81 (90%) 9 (10%) *p < 0,05 Lukáš a kol. 2000, IV.interní klinika VFN Praha

Řešení NSA gastropatie terapie: ….omeprazol (IPP) prevence: NSA + antiulceróza (misoprostol, ranitidin, omeprazol) !!! Rizikoví pacienti – vřed v anamnéze –současná terapie antikoagulancii, kortikosteroidy –věk nad 65 let COX-2 selektivní NSA Dodržování intermitentní terapie NSA u OA

Hepatotoxicita 5-10 % hospitalizací pro akutní hepatitidu Místo biotransformace - vznik toxických metabolitů –paracetamol Ireverzibilní zvýšení aminotransferáz-ALT,AST (statiny)  jaterní selhání (paracetamol, halotan, fenytoin) Riziko chronického postižení (methotrexat) –cirhóza, steatóza Cytotoxické působení - paracetamol, isoniazid, halotan Také cholestatické postižení - chlorpromazin

Změny metabolismu léčiv při postižení jater

DRUG METABOLISM Drug Oxygenated Metabolite Excretion Conjugated Metabolite Phase I Phase II

Ketoconazole Gestodene Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine Tolbutamide Warfarin Phenytoin Mephenytoin Omeprazole Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorpha n Sparteine Debrisoquine Coumarin Chlorzoxazone SUBSTRATES INHIBITORS MethoxsalenFluconazoleSulphaphenazoleFurafylline Fluvoxamine Quinidine Tetrahydro- furane DEDTC INDUCERS Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid CYP2C8/9/18 ~20% CYP1A2 ~15% CYP2C19 <5% CYP2A6 <5% CYP2D6 <5% CYP2E1 ~10% CYP2B6 CYP1A1 CYP3A4/5/7 ~30% No known

jaterní onemocnění změny farmakokinetiky zvýšení biologické dostupnosti (  first-pass efekt) snížení biologické dostupnosti (  first-pass efekt)  vazby na plazmatické bílkoviny - vyšší koncentrace volného léčiva  eliminace léčiva –makrery jat. postižení albumin, bilirubin, protrombinový čas, ALT, AST

biologická dostupnost jaterní cirhosa  clomethiazol ….o 100 %  labetalol……o 91 %  metoprolol….o 65 %  paracetamol….o 50 %  nicardipin….o 500 %  verapamil…o 140 % x inhibitory ACE, statiny…..snížení biologické dostupnosti

Alkoholickém postižení jater chr. konzumace  indukce CYP 2E1 …..zvýšená clearance léčiv tímto CYP metabolizovaných = BDZ, phenytoin, warfarin, paracetamol současné užití  snížení clearance (kompetice)

Klasifikace léků podle jaterního metabolismu s vysoko extrakcí v játrech - „flow limited“ záleží na průtoku játry (CHF) a ne na enzymatické aktivitě a vazbě na plazmatické bílkoviny labetalol, lidocain, metoprolol, morfin, verapamil,propranolol s nízkou extrakcí – + nízká vazba na plazmat. bílkoviny paracetamol, theophyllin, chloramfenikol – + vysoká vazba na plazmat. bílkoviny !!! diazepam, phenytoin, valproat, warfarin

Lékové interakce v oblasti GIT