Perinatální farmakologie MUDr. Petr Švihovec Neonatologické oddělení Gynekologicko–porodnická klinika VFN a 1. LF UK Praha Perinatální farmakologie není jednoznačně přijatá definice a správněji by se mělo hovořit o farmakologii perinatálního období. Ale ani tento termín není přesně definován. Specifikum perinatálního období je zcela ojedinělá situace, ve které se setkáváme se dvěmi jedinci, kteří jsou vzájemně velmi těsně propojeni, ovlivňují se navzájem, ale jejich orgánové funkce jsou velmi odlišné. Po dobu těhotenství dochází navíc k velmi zásadním změnám ve fyziologických funkcích mateřského organizmu. Interpretace sledování jakéhokoliv parametru je v tomto období velmi problematická, jelikož se zde uplatňuje velké množství zcela unikátních vlivů, u kterých dosud není jednoznačně vysvětlen jejich účel, ani jejich vzájemné souvislosti.

Problémy perinatální farmakologie Omezené zdroje informací Technické potíže Etické problémy Nejednotná skupina pacientů Patologické stavy Dlouhodobý vývoj Akutní a chronická toxicita léčby Zdroje informací týkající se farmakologie perinatálního období jsou velmi omezené. Klinický výzkum naráží na technické a etické problémy a možnosti transformace výsledků z animálních či počítačových modelů do humánní oblasti je velmi omezená. Po dobu těhotenství dochází v organizmech matky i plodu v dramatickým funkčním změnám, které významně ovlivňují i ty nejzákladnější fyziologické funkce ( těhotenství je nutno chápat jako velmi dynamicky se měnící stav). Jakýkoliv zevní zásah do tohoto procesu může mít dalekosáhlé důsledky pro další dlouhodobý vývoj plodu (a následně dítěte) a důsledky těchto vlivů se u plodu (dítěte) mohou projevit s velkým časovým odstupem.

Je nezbytné si rovněž uvědomit, co všechno se může skrývat pod pojmem „novorozenec“ - Novorozenec s porodní hmotností nad 5000g – donošený, hypertrofický.

Těžce nezralý novorozenec, nezralost je v tomto případě ještě kombinovaná s hypotrofií. (cca 27-29.g.t., hmotnost cca 600g)í.

Porodní hmotnost cca 900g, eutrofický novorozenec cca 28g.t.

Extrémní nezralost,šokový stav, akutní anemie, periferní vasokonstrikce (v tomto případě se jedná o plicní apoplexii)

Placentární přenos farmak V prostupnosti farmak přes placentu do oběhu plodu se podílí celá řada faktorů, které se navíc mohou kombinovat, případně doplňovat. Z těchto faktorů je nutno zmínit funkci uteroplacentární jednotky - průtok krve placentou – průtok na mateřské straně cca 700ml/min., na fetální straně cca 300ml/min. (oběhová dekompenzace, ventilační stabilizace trombotizace, TRF), placentární difůzi (edém, fibrotizace). Fyzikálně chem. vlastnosti – látky s malou molekulou obecně prochází zcela bez potíží (pod 350 D) a velké neprochází bez specifických transportních systémů vůbec (nad 1000 D). Liposolubilní (nepolární) látky prochází velmi dobře, hydrosolubilní (polární) látky prochází obtížně. Prostupnost pro konkrétní látky se řídí jejich pKa. Např. barbituráty prostupují velmi dobře, ale pro sukcinylcholin je placentární membrána prakticky neprostupná. Lipo / hydrosolubilita je závislá i na pH prostředí. Vliv koncentračního gradientu je obecně znám, ale i ten může být ovlivněn rozdílným pH prostředí na obou stranách membrány. Placenta je vybavena četnými specifickými transportními systémy, které slouží k aktivnímu transportu látek, které nemohou membránou pronikat prostou difůzí.

Stav vnitřního prostředí matky a plodu koncentrační gradient pH (pKa) Distribuční prostory Vazebná kapacita Na tvorbě koncentračního gradientu se podílí pouze volná (nevázaná) frakce farmaka. Podíl volné frakce závisí na disociační konstantě (pKa) a na pH prostředí. Velmi důležitý je i případný rozdíl pH na obou stranách membrány. Krev plodu má nižší pH a proto slabě zásadité látky (např. pethidin) prostupují do fetálního pólu velmi ochotně a jejich výsledná koncentrace může na fetální straně významně přesahovat mateřské sérové koncentrace. Rozdílnosti v distribučních prostorech jsou u novorozence dány zejména jeho odlišném obsahu tělesné vody a tuku. Plazmatická vazebná kapacita je ve srovnání s matkou u plodu významně nižší a je proto u plodu nutné počítat s vyšším podílem volné (aktivní) frakce farmaka.

Absorbce léků u novorozence Aplikační cesty - intravenózní - endotracheální - rektální - intramuskulární - perorální (transkutánní) V novorozeneckém období nacházíme celou řadu specifik, které ovlivňují (hlavně negativně) absorbci z GIT. svalu i podkoží. V časném novorozeneckém období je pro možné za standardní považovat pouze intravenózní a endotracheální způsob aplikace. Všechny ostatní aplikační cesty jsou zatíženy nestandardní absorbcí. Perorální aplikace je ovlivněna pomalou evakuací žaludku vyšším žaludečním pH, nižším obsahem žlučových kyselin a nedokonalou sekreční funkcí pankreatu. CAVE – prodloužení enterohepatálního oběhu.!!! Absorbce po intramuskulární (subkutánní) aplikaci je extrémně závislá na průtoku krve danou oblastí. Rektální aplikace je u novorozenců velmi užitečná, obchází se první pasáž játry ale může být spojena se značnými neřestnostmi (odchod stolice). Tento způsob aplikace bývá využíván pro syntophyllin, benzodiazepiny (antikonvulziva), antipyretika – u starších dětí. Endotracheální aplikaci je možné velmi dobře srovnávat s intravenózní aplikací. S výhodou se tento způsob používá v rámci resuscitace na porodním sále (aplikace adrenalinu). Funguje velmi dobře, pokud zajistíme uspokojivou plic. perfúzi – třeba i nepřímou srdeční masáží). Intravenozní aplikace je nejstandardnějším způsobem podání a je zde jistota, že se celá aplikovaná dávka dostala do oběhu – fáze absorbce je zcela vynechána a aplikovaná látka prochází rovnou distribuční fází. Transkutánní aplikace je terapeuticky využitelná pouze teoreticky. Její význam je spíše toxikologický. Při nezralosti kožního krytu netvoří kůže dokonalou barieru a její prostupnost je velmi vysoká (zejména u ELBW časně po porodu).

Transdermální absorbce Jak je patrné z tohoto grafu, po lokální kožní aplikaci je možno u novorozenců dosáhnout bez větších potíží i terapeutických hladin léků, jako je např. syntophyllin. Absorbce je ale velmi obtížně predikovatelná a proto tuto aplikační cestu nelze v klinice běžně používat. Z toxikologického hlediska je ale velmi významná. Byly popsány případy, kdy došlo po lokální aplikaci některých mastí u nedonošených novorozenců k transdermální absorbci pomocných látek (glykolů) v takové míře, že došlo k rozvoji závažné metabolické acidosy a tranzitorním poruchám vnitřního prostředí. Transdermální absorbci je nutné brát v úvahu i prenatálně, v případech, kdy je aplikována amnioinfúze (např. s antibiotiky).

Distribuce v organizmu Tělesná voda CTV ICV ECV Tělesný tuk Koncentrace látky v organizmu závisí na velikosti jednotlivých tělesných kompartmentů a na vztazích mezi nimi. U nedonošených i donošených novorozenců jsou velikosti jednotlivých kompartmentů zcela odlišné, než je tomu u dospělých jedinců.

Tělesná voda Rozložení tekutin (CTV: ICV: ETC) v závislosti na stáří dítěte. Graf jasně ukazuje, k jak dramatickým změnám dochází v rozložení tekutin během prenatálního období a do 1. roku života. Obecně platí, že pro hydrosolubilní látky je u (nedonošeného) novorozence Vd podstatně vyšší, než tomu je u starších dětí a dospělých. Proto mohou tyto děti vyžadovat k dosažení terapeutických koncentrací podání vyšších dávek (theophyllin, aminoglykosidy, penicilinová ATB). V pre a postpartálním období dochází k velmi dramatickým změnám celkového množství tělesné vody i její distribuce. Ve velmi krátkém čase se dramaticky mění objemy jednotlivých tělesných kompartmentů. K tak rychlým a zásadním změnám během dalšího života již mimo těžké patologické stavy nikdy nedochází.

Extrémní nezralost časně po porodu – bohaté „podkoží“, lesklá, napnuté „kůže“

Množství tělesného tuku Na druhé straně obsah tělesného tuku je u těchto dětí výrazně snížen (donoš. novorozenec cca 16% těl. hmotnosti, ELBW i pod 1%) a tím se snižuje i Vd pro liposolubilní léky (benzodiazepiny, barbituráty). Stejně jako u obsahu tekutin jsou změny v obsahu tělesného tuku v perinatálním období velmi výrazné, byť ne tak dramatické. Zásoba tělesného tuku se začíná tvořit teprve cca od 24. g.t. U těchto pacientů je významně snížen distribuční prostor pro liposolubilní látky, mezi které patří většina analgosedativ

Extrémní nezralost kombinována s hypotrofií, období hmotnostního spádu (novorozenec se zbavil „přebytečné vody“, vymizelo prosáknutí podkoží a zvýraznila se absence podkožního tuku.

Vázaná a volná frakce farmak Hladina sérových bílkovin Hladina 1 glykoproteinu Kompetice o vazebné místo bilirubin FFA exogenní látky (léky) Se stupněm nedonošenosti přímo úměrně klesá i koncentrace sérových bílkovin a 1glykoproteinu. V kompetici o vazebné místo se uplatňuje bilirubin a zvýšená koncentrace FFA, ale mohou se uplatnit i relativně nižší koncentrace exogenních látek ( z léků se mohou uplatňovat zejména nesteroidní antirevmatika a některé  blokátory, ceftriaxon, sulfonamidy.

Účinnost farmak Počet receptorů Vazba na receptory přímo úměrný zralosti plodu Vazba na receptory fyzikálně-chemické vlastnosti prostředí kompetice schopnost vyvolání odpovědi Exprese receptorů je spojena se stupněm zralosti plodu (novorozence). V postnatálním období exprese některých typů receptorů stoupá velmi rychle bez ohledu na postkoncepční stáří, u jiných typů se zdá, že je jejich exprese „naprogramovaná“ na určité období. Z vlastností prostředí je důležité např. pH – u novorozenců s těžkou metabolickou acidózou se např. výrazně snižuje citlivost adrenergních receptorů a terapeutická odpověď na katecholaminy. O vyzrávání systému „druhého posla“ uvnitř buňky, který je aktivován obsazením receptoru nejsou prakticky žádné znalosti a o funkcích tohoto systému můžeme zatím pouze spekulovat, i když se v současnosti objevuje více prací, které se zabývají expresí specifické RNA.

Biotransformace farmak Reakce I. fáze mikrozomální enzymy (cytochrom P450) (oxidace, redukce, hydroxylace, hydrolyzace) Reakce II. fáze glukuronidizace (UDFG-D; UDFG-T) konjugace (fosfát, glycin) Biotransformace probíhá dvoustupňově. Vývoj enzymat. systému reakcí I. typu začíná již velmi časně, cca od 7-10. postkonc. týdne a v průběhu III. trimestru dosahuje jeho kapacita cca 50-70% hodnot dospělých. Postnatálně aktivita systému stoupá velmi rychle, ale tento nárůst bývá negativně ovlivněn patologickými stav (hypoxie, acidóza, sepse). Systém reakcí II. typu vyzrává později (10-17. postkonc. týden) a kapacity srovnatelných s hodnotami dospělých je dosaženo až po 2. roce života. Kapacita běžných konjugačních enzymů (UDPG-D;UDPG-T) je u novorozence snížena a proto se významnější měrou mohou na biotransformaci v tomto období podílet alternativní konjugační reakce (s fosfátem, nebo glycinem) Velmi ilustrativním příkladem je metabolizmus morfinu na morfin 3-glukuronid (excitační účinek) a morfin 6-glukuronid (analgosedativní účinek). Právě nepoměr mezi 3-MG a 6-MG může být příčinou neadekvátní terapeutické odpovědi u nedonošených dětí.

Exkrece Renální exkrece Biliární exkrece krevní průtok ledvinami, GFR, tubul. reabsorbce, tubulární exkrece Biliární exkrece motilita žlučníku, snížení konc. žluč. kyselin Renální exkrece je u novorozence hlavní cestou eliminace naprosté většiny léků. Hlavním faktorem ovlivňujícím exkreční funkce ledvin je průtok krve ledvinami. Perfúze ledvin se velmi dramaticky mění (narůstá) v souvislosti s celkovou přestavbou krevního oběhu během prvních hodin po porodu. GFR akceleruje dramaticky během druhého týdne postnatálního života, ale hodnot dospělých dosahuje až ve druhé polovině prvního roku dítěte. Tubulární funkce vyzrávají rovněž až postnatálně. Tubulární sekrece vyzrává během prvních 7 měsíců postnatálního života, tubulární reabsorbce až v průběhu prvních dvou let. Biliární exkrece je u novorozenců významně omezena a je ovlivňována funkčním stavem GIT. U nedonošených novorozenců je nutno počítat s nedokonalou funkcí vegetativní inervace (myenterický plexus není plně funkční) – vede k nepravidelné peristaltice střeva i žlučníku, teprve postupně vyzrávají funkce kartáčového lemu.

Biologický poločas (t1/2) Gestační (postkoncepční ) stáří 28. g.t. 32. – 35.g.t. donošený novorozenec Postnatální stáří 7-10. den života cca 4. týden života Biologický poločas je závislý na gestačním (postkoncepčním) stáří ale i na postnatálním stáří. Z těchto dvou hledisek lze velmi zhruba najít určitá zlomová období, ve kterých se farmakokinetické parametry zřetelněji mění, i když se oba tyto faktory vzájemně kombinují a uplatňuje se zde i interindividuální variabilita. Do hodnot t1/2 se u novorozence promítají odlišnosti v biotransformaci a exkrečních funkcích; u naprosté většiny farmak je u novorozence t1/2 v porovnání s dospělým jedincem výrazně prodloužen. Např.: theophyllin 30hodin vs. 3,5 hodiny, aminoglykosidy 7-10 hodin vs. 2,5-3 hod. Významně je u novorozenců prodloužen t ½ u opioidů, barbiturátů, benzodiazepinů, ale i u - laktamových ATB. Při použití léků s užší terapeutickou šíří je pro optimalizaci dávkování monitoring plazmatických hladin daného léku (pokud je to možné) během léčby velmi vhodný (ne-li nezbytný). U nedonošených novorozenců by vždy měly být monitorovány hladiny během léčby barbituráty, syntophyllinem, aminoglykosidy, vankomycinem). U opioidů lze poměrně uspokojivě titrovat dávku dle klinického sledování a vegetativních reakcí, nebezpečné ale mohou být opakované jednorázové aplikace během několika dnů (kumulace) s výraznými nežádoucími účinky.

t1/2 phenobarbitalu dle postnatálního stáří Velmi podobná, ale ještě mnohem výraznější je situace u phenobarbitalu. Pro vysokou interindividuální variabilitu v časném období není možné řídit dávkování jinak, než podle stanovení plasmatických koncentrací.

Závěr Novorozenec není miniaturou dítěte, natož dospělého Jaká bude terap. odpověď na léčbu se s jistotou dozvíme až po jejím zahájení. Nelze podceňovat interindividuální variabilitu terapeutické odpovědi.

A když se to nepos..... tak to při troše štěstí může dopadnout i takhle.

Vnímání algických podnětů Stressová reakce u plodu přítomna v 18. g.t. (b-endorfiny, adrenokortikální odpověď) Synaptická smyčka přítomna ve 20-26.g.t. Thalamokortikální vlákna přítomna ve 20-24.g.t. Evokované potenciály prokazatelné po 29.g.t. Pozdější vyzrávání „tlumivých“ mechanizmů Nižší práh vnímání bolesti

Reakce na algický podnět Do 29.g.t. podkorová na úrovni míchy a kmene Velmi silně vyjádřená vegetativní odpověď výrazná elevace -endorfinů, kortizolu, adrenergních látek, glukagonu (laktátu, pyruátu, alaninu = vliv na AS, srdeční výdej, TK, cévní rezistenci, tkáňovou perfuzi, plicní rezistenci, metabolický obrat Vegetativní odpověď je dlouhodobá i po jednorázovém inzultu chybí tlumivý vliv korových struktur, nevyzrálost tlumivých drah a GABA receptorů

Reakce na algický podnět “Algický šok” cirkulační kolaps s hypoperfuzí a možným ireverzibilním tkáňovým poškozením možný fatální průběh (ireverzibilní MOF) Odpověď na algický podnět klesá s rostoucí zralostí vyzrávání tlumivých funkcí GABA receptorů tlumivé korové dráhy

Ovlivnění bolesti Omezení rušivých vlivů akustické, vizuální, taktilní, vestibulární Minimalizace algických podnětů Nonnutritivní sání (glukoza) Polohování Farmakoterapie

Ovlivnění bolesti - analgezie Lokální anestetika (EMLA, lidocain, prilocain, bupivacain, mezocain) Opioidy ( morfin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, pethidin, remifentanil) NSAID Ostatní (tramadol, ketamin) Použití lokálních anestetik může být spojeno se značným rizikem pro obtížně predikovatelnou terap. odpověď a výrazné NÚ se „skokovým nástupem. (přímý kardiodepresivní účinek, pokles srdečního výdeje při současné perif. Vasokonstrikci která udrží TK. Náhlá dekompenzace může mít fatální následky pro dítě. Transdermální absorbce není u nedonošených zanedbatelnou položkou. S opioidy jsou asi nejrozsáhlejší zkušenosti, velmi dobrý analgetický efekt, možnost titrace hladiny dle klinikckého stavu. NÚ u naprosté většiny obdobné, ale různou měrou vyjádřené.

Lokální anestetika Vysoká transdermální absorbce u NVNPH Nebezpečné a nepredikovatelné NÚ přímá kardiodeprese (neg. ino a chrono, sníž.srdečního výdeje - CO) zvýšení perif. rezistence (nízký CO maskován “normálním” TK) možnost akutní kardiální dekompenzace a zástavy Není stanovena „bezpečná“ dávka Nedostatek klinických zkušeností u NVNPH Farmakokinetika - ??????

Opioidy Dobrý analgetický účinek Možnost plynulé titrace od sedativní po anestetickou dávku Nejvíce zkušeností Dávku lze uspokojivě titrovat dle kliniky Možnost výběru preparátu i dle kinetiky NÚ skupinově stejné

NSAID “Slušné” analgetické účinky U nedonošených v časné poporodní fázi málo zkušeností (v této indikaci) P.O. nebo P.R. aplikační formy Určeny spíše pro krátkodobé podávání Poměr efekt / NÚ

Ketamin Krátkodobý analgetický až anestetický účinek ale netlumí viscerální bolest Výrazné a závažné NÚ přímý kardiodepresivní účinek epileptiformní změny na EEG při odeznívání účinku dráždivost až křeče zvýšení nitrolebního tlaku u dětí nutno kombinovat s benzodiazepiny

Tramadol Pouze ojedinělé zkušenosti u NVNPH Variabilní terapeutická odpověď Značně vysoký výskyt NÚ GIT = zvracení

Operační anestezie NVNPH Premedikace Atropin 2-5g/kg; Hydrokortizon 1-5mg/kg Úvod Fentanyl 20g/kg (Sufentanil 10g/kg) Udržovací fáze Fentanyl 5-10g/kg.hod; Sufentanil 1-1,5g/kg.hod; (Midazolam 50-100g/kg.hod) Myorelaxace Alloferin 50-100mg/kg Arduan 30-60g/kg Tracrium 0,3-0,6mg/kg U novorozenců s velmi nízkou porodní hmotností (1500g) a extrémně nízkou (1000g) v naprosté většině případů provádíme operace přímo na oddělení (laparotomie, chirurgická ligace PDA) a anestezii poskytuje neonatolog. Osvědčila se nám „vysokodávková“ opioidové analgezie v kombinaci s myorelaxací. Do uvedeného schématu patří samoždřejmě i monitoring (invazivní TK, SaO2, kardiorespirogram, TT), podpora oběhu katecholaminy. Z ostatního zajištění chceme zavedený centrální žilní katetr, 2-3 periferní žíly. V pooperačním období pokračujeme s kontinuální analgosedaci (Sufentanil), kterou postupně snižujeme. Není cílem, aby takové dítě bylo ihned po ukončení operace extubováno. POZOR – algický stress v pooperačním období je schopen nedonošeného novorozence velmi úspěšně zahubit !!!!!!

Ovlivnění vigility - sedace Opioidy otázka titrace dávky a výběru preparátu Benzodiazepiny ???? (lorazepam, flunitrazepam, diazepam, lorazepam, midazolam) Barbituráty ???? Chloral hydrát ????

Časná analgosedace při UPV Opioidy morfin fentanyl sufentanil alfentanil remifentanil Kombinace s midazolamem ?????

Krátkodobá analgosedace pro výkony Analgezie Opioidy sufentanil alfentanil remifentanil Sedace Benzodiazepiny??? midazolam ??? Ketamin + benzodiazepin ??

Analgosedace NVNPH Opioidy - ANO Benzodiazepiny - efekty sporné, a to jak samostatně, tak v kombinaci s opioidy Barbituráty - starší studie ANO, novější spíše NE, určitě NE dlouhodobě Chloralhydrát - NE dlouhodobé podávání, event. jako premedikace výkonů

Závěr Pro analgosedaci u NVNPH používat opioidy Výběr preparátu dle zvyklostí pracoviště dopor. Sufentanil Propracovat a “vyzkoušet” dávkovací schémata od 0,01 mg/kg.hod pro sedaci do 1-3 mg/kg.hod pro chirurgickou analgezii preference infuzní “kontinuální” aplikace před bolusovým podáním