Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha 2012 jbult@lf1.cuni.cz FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ TRÁVICÍHO TRAKTU II. Farmakologie léčby vředové choroby, refluxní choroby jícnu a gastropatie po NSA Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha 2012 jbult@lf1.cuni.cz

Vředová choroba, refluxní choroba jícnu, NSA gastropatie inhib Vředová choroba, refluxní choroba jícnu, NSA gastropatie inhib. protonové pumpy /PPI/, eradikace Helicobacter pylori, protektiva žalud. sliznice, antagonisté H2 rec., antacida

Spotřeby léků určených k léčbě GIT - v úhradách (Kč) a dnech léčby (DOT)

Vředová choroba incidence ± 5% bez léčby chronicita, rekurence defekt sliznice pronikající pod muscularis mucosae (na rozdíl od eroze) incidence ± 5% bez léčby chronicita, rekurence závažné komplikace (krvácení) socioekonom. problém (600 mil. Kč/rok výdaje jen za omeprazol)

Peptický vřed primární – na podkladě gastritidy při infekci Helicobacter pylori sekundární - vyvolané léky (antirevmatika, kortikoidy,… - stresové, endokrinní (ZE sy), …

duodenální vřed žaludeční vřed benigní charakter pozor na adenoCa žaludku

Vředová choroba - etiopatogeneze: optimální stav silná noxa (hyperacidita) oslabená obrana (stres, infekce HP,…)

Vředová choroba - etiopatogeneze: agresivní faktory HCl (podmínka, ne však jediná příčina), pepsin infekce Helicobacter pylori regurg. žluč. kyselin, lysolecitinu a pankreat. enzymů do žaludku - poškození sliznice, efekt detergentů léky - nesteroid. antirevmatika, glukokortikoidy životospráva - kouření, alkohol, stres,…) ochranné mechanismy norm. složení hlenu, přiměřená sekrece bikarbonátu, neporušená sliznice s dobrou cirkulací (zajištěno prostaglandiny a růstovými faktory)

Helicobacter pylori nejrozšířenější specificky lidská infekce (infikováno 50 -70% osob v ČR) adaptován na kyselé prostředí díky „alkalickému obláčku amoniaku“ – ureázou štěpí ureu na amoniak detekce: ureázový test, vyš. dechu, antigen ve stolici, histologie při biopsii ulcerogenní kmeny H. pylori

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005 "for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease" J. Robin Warren, Australia Barry J. Marshall, Australia « Dával jsem přednost věřit svým očím a nikoli učebnicím – I preferred to believe my eyes, not the medical textbooks of the medical fraternity » R. Warren (2002)

Význam helicobacter pylori spolu s HCl nejzávažnější agresivní faktor: infikováno při antrální gastritidě - 90-100% duodenálním vředu 80-90% žaludečním vředu 70-80% zánětem oslabená sliznice je poškozena HCl eradikace HP vede k zásadnímu poklesu výskytu vřed. choroby a její recidivy HP je etiopatogenní faktor chron. gastritidy HP zvyšuje riziko adenoCa žaludku

Význam Helicobacter pylori degradace hlenového povlaku indukce zánětu v submukózních vrstvách

Helicobacter pylori – pravděpodobný význam též v etiopatogenezi jiných chorob vazba na řadu autoimunních chorob – thyreoiditis,… vazba na urogenitální infekce – cystitis a prostatitis ???

Léčba vředové choroby gastroduodenální

Možnosti léčby vřed. choroby agresivní faktory HCl, pepsin regurg. žluč. kyselin, lysolecitinu a pankreat. enzymů infekce H. pylori nesteroid. antiflogistika, glukokortikoidy, kouření, alkohol,…) inhib. protonové pumpy blok. hist. rec. H2, antacida prokinetika antihelikobakterové léky analgetika místo NSA změna život. stylu

Možnosti léčby vřed. choroby ochranné mechan. hlen bikarbonát neporušená sliznice prostanoidy, soli bismutu, abstinence alkoholu prostanoidy prostanoidy sukrafat

antisekreční léčba (inhibice sekrece žaludečních šťav) inhibitory protonové pumpy blokátory histaminových rec. H2 (málo účinná) anticholinergika (obsoletní) antacida (neutralizace pH, málo účinná)

Kontrola sekrece - sekretagoga gastrin stimulován humorálními podněty (AMK a peptidy z potravy, mlékem, kalciem) stimul. sekrece HCl, pepsinogenu, krev. perfuze a motility z mukózy antra a duodena acetylcholin stimulován neurogenními podněty stimulace sekrece HCl i motility histamin stimulován gastrinem či ACH (uvolněn z mastocytů) stimuluje H2 receptory parietálních bb. k sekreci HCl

Schéma sekrece HCl v parietální b. lumen H+ K + Cl- pariet. b. muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. Ach histamin gastrin n.vagus žírná b. potrava

Možnosti inhibice sekrece HCl proton. pumpy HCl H+ K + Cl- muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. Ach histamin gastrin žírná b.

Možnosti inhibice sekrece HCl H+ K + Cl- muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. anticholinerg. atropin Ach histamin gastrin žírná b.

Možnosti inhibice sekrece HCl H+ K + Cl- pariet.b. antag. H2 rec. muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. Ach histamin gastrin krev žírná b.

Možnosti inhibice sekrece HCl H+ K + Cl- PGE misoprostol muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. Ach histamin gastrin žírná b.

Možnosti inhibice sekrece HCl antacida H+ K + Cl- muskarinový r. H2 rec. gastrinový r. Ach histamin gastrin žírná b.

Racionální farmakologická prevence a léčba vředové choroby snížení sekrece HCl – inhibitory protonové pumpy (antacida, inhib. H2 rec., anticholinergika – obsoletní) protekce žaludeční sliznice – komplex. soli bismutu, sukralfát eradikace Helicobacter pylori – kombinace inhib. proton. pumpy a klaritromycin, amoxicillin a metronidazol

Inhibitory protonové pumpy - IPP - nejúčinnější inhibice žaludeční sekrece HCl

Inhibitory protonové pumpy ireverzibilní inhibice H+/K+-ATPasy pariet. buněk 100% inhibice sekrece v jedné denní dávce vředová ch., refluxní ch., ZEsy, NSA gastropatie součást eradikační kombinace H.pylori (10-28 dnů) omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol dobrá tolerance (nausea, zácpa, průjem – vzácně) po 4 týdnech terapie - zhojení 90 % duodenálních vředů a 80% žaludečních vředů

Protonová pumpa

Schéma sekrece HCl parietální buňkou žaludku -  koncentrace HCl v buňce HCO3- HCO3- H2CO3 H+ karbo- anhydráza H2O + CO2 P - protonová pumpa A – antiport S - symport

Schéma sekrece HCl parietální buňkou žaludku - sekrece HCl do lumen HCO3- HCO3- K+ K+ P H2CO3 H+ H+ karbo- anhydráza H2O + CO2 P - protonová pumpa A – antiport S - symport

Omeprazol (Helicid,…) ireverzibilní inhibice H+/K+-ATPasy pariet. buněk (inhibice protonové pumpy) proléčivo - aktivní metabolit acidolabilní (enterosolventní tbl) - optimální dostupnost při podání ráno před jídlem k vazbě na protonovou pumpu je nutná exprese pumpy na membráně – opět výhodné podání před jídlem, kdy požitím potravy dojde k expresi pumpy díky ireversibilní blokádě – plné obnovení sekrece až po 2-3 dnech

Omeprazol (Helicid,…) dobrá resorpce nalačno - nástup účinku do 1 hod dávkování 1-2x denně jaterní metabol. (2C19, 3A4), inhibitor CYP2C19 dobrá tolerance (nausea, zácpa, průjem – vzácně) při dlouhodobé léčbě  resorpce Ca při vyšším pH  riziko osteoporózy a fraktur možnost podání během gravidity – studie doložila bezpečnost

Aktivace a účinek omeprazolu inaktivní omeprazol aktivní metabolit – slabá baze → koncentrace v kyselém prostředí kanalikulů → vazba na SH skupiny pumpy → ireversibilní inaktivace omeprazol inhibice protonové pumpy

Metabolizmus omeprazolu (esomeprazolu) oxidázami CYP

transportní systémy resorpce transportní systémy eliminace Inaktivace a bioeliminace hepatocyt, enterocyt, renální epitel, endotel,… transportní systémy resorpce OATP1B1, OATP1B3,… reakce I. fáze oxidace isoenzymy CYP reakce II. fáze konjugace transferázami lékové interakce genetické faktory transportní systémy eliminace MDR1+2 (P-gp,ABCB11), BSEP,…

Omeprazol – metabolizmus a interakce metabolizován polymorfní oxidázou CYP2C19 (+CYP3A4) isoenzym CYP2C19 polymorfní – rozdíly v účinnosti omeprazolu v populaci omeprazol inhibuje CYP2C19 – ovlivňuje efekt řady léků, např. zpomaluje metab. diazepamu

Polymorfizmus metabolizmu omeprazolu oxidázou CYP2C19 rychlí metabolizátoři 1 střední metabolizátoři 4 konc. pomalí metabolizátoři 20 čas

CYP 2C19 polymorf. a expozice omeprazolem (AUC) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 2 4 6 8 10 CYP2C19 *2/*2 mg/L [h] omeprazol 40 mg CYP2C19 *1/*2 CYP2C19 *1/*1 PM (poor metab.) IM (intermed. metab.) EM (extended metab.)

Rozdíly v expozici (AUC) u omeprazolu a lansoprazolu vs Rozdíly v expozici (AUC) u omeprazolu a lansoprazolu vs. genotyp CYP2C19

Úspěšnost eradikace HP vs. genotyp CYP2C19 1 ATP 2 ATB Omeprazol 20mg, Amoxicilin 2g – 2týdny omeprazol 40mg, amox. 1,5g, klaritromycin 600mg – 1 týden

Omeprazol inhibuje CYP2C19 a snižuje tak biotransformaci řady léků (degradaci i aktivaci)

Bioaktivace klopidogrelu hydrolýza (esterázy) N S O Cl CH3 C klopidogrel - proléčivo O N S Cl CH3 C oxidace (CYP3A4, 2C19,…) 85% inaktivní metabolity (esterázy) HOOC * HS N O Cl OCH3 15% aktivní metabolity (oxidázy)

Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt závažných KV- či CV příhod u nem. po implantaci stentu Relativní riziko 1.51, 95% CI 1.39-1.64 p < 0.0001 bez IPP (17,9%) s IPP (25,1%) výskyt závažných KV příhod (MACE) N- 32,786 Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009

Pantoprazol (Controloc,…) ireverzibilní inhibice H+/K+-ATPasy pariet. buněk acidolabilní (enterosolventní tbl) pomalejší nástup účinku 1-3 hod, delší doba působení – obnovení sekrece až po týdnu dávkování 1-2x denně slabší inhibitor CYP2C19 než omeprazol dobrá tolerance (nausea, zácpa, průjem – vzácně) při dlouhodobé léčbě  resorpce Ca  fraktury

Antagonisté histamin. rec. H2 - plně nahraditelné IPP

Antagonisté H2-receptorů kompetitivní blokáda H2 rec. parietálních buněk 90% redukce bazální a stimulované sekrece HCl méně účinné v potlačení noční sekrece pro up-regulaci H2 receptorů při léčbě klesá postupně (po 2 týdnech) účinek – ztráta efektu efekt 6-12 hod., aplikace 2x denně blokují jen histamin, ale ne Ach a gastrin ranitidin (např. Ranisan), famotidin (např. Famosan)

- dnes jen symptomatická, rychle působící léčba pyrózy Antacida - dnes jen symptomatická, rychle působící léčba pyrózy

Antacida chemicky slabé báze - neutralizace HCl (pepsin je inaktivní při vzestupu pH > 4) účinnost velmi omezená - nevhodná pro léčbu aktivního vředu jen rychlá, ale krátkodobá úleva v akut. stavu či při pyróze aplikace - 1 až 3 hod. po jídle (+ před spaním) NÚ - poruchy motlity (průjem, zácpa) - střídání přípravků bikarbonát, uhlič. vápenatý, hydrox. hlinitý, hydrox. hořečnatý (Maalox, Anacid, Rennie, Gastrogel,…)

Antacida jsou jen o málo účinnější než placebo antacidum prům. doba do recidivy pyrózy x 4.1 x 2.9 x 0 x 1 x 2 x 3 x 4 x 5 placebo * *p < 0.05 versus pre-treatment Antacids may be no more effective than placebo This slide and the one that follows provide data supporting statements made on the previous slide. Although antacids have been the traditional therapy for GERD for many years and are still widely used, there is little evidence concerning their efficacy. Indeed, the results of some studies suggest that antacids may be no more effective than placebo in alleviating symptoms and influencing the natural history of the disease. For example, in one study, an antacid was compared with placebo in 32 patients with symptomatic gastroesophageal reflux (1). The two test treatments, each taken 7 times daily, both produced significant increases in the time needed to reproduce heartburn with a timed acid perfusion (Bernstein) test. However, the mean increase was somewhat greater with placebo (169 +/- 66 versus 41 +/- 20 seconds, or 4.1-fold) than with the antacid (120 +/- 57 versus 42 +/- 16 seconds, or 2.9-fold). (1) Graham, Patterson. Dig Dis Sci 1983; 28: 559–63. Graham and Patterson. Dig Dis Sci 1983

Protekce žaludeční sliznice podpůrná léčba vředové choroby léky druhé až třetí volby užívány spíše ke krátkodobé léčbě dyspepsie

Protektivní látky na žaludeční sliznici komplexní soli bismutu (koloidní citronan bismutitý) lokální protekce v obl. spodiny vředu (vazba na proteiny v nekrot. oblasti) zvyšuje sekreci hlenu (stimul. prostaglandinů) tox. vliv na H. pylori - součást strategie při eradikaci (vždy v kombinaci s ATB) účinný v prevenci recidiv

Protektivní látky na žaludeční sliznici sukralfát (Venter,…) sulfatovaný disacharid polymerizace a vazba na nekrotickou tkáň (mukoprotekt. efekt + stimul. regenerace) minim. systémová absorpce – lokální ef. efekt v celé délce TT (též léčba průjmů) urychlí hojení

Protektivní látky na žaludeční sliznici misoprostol syntet. analog PGE-1 inhibice sekrece HCl na úrovni pariet. bb. průjem – velmi častý, uterotonikum (ruptury) pro časté NÚ a nižší efekt užíván vzácně prevence NSA gastropatie (výhodnější je však omeprazol)

antihelikobakterová léčba inhibitory protonové pumpy antibiotika + chemoterapeutika soli bizmutu

Infekce HP a rekurence vředu (výsledky 5 studií) Eradikace infekce Helicobacter pylori eradikace zlepší ch. gastritidu (až k normalizaci nálezu) podmínkou douhod. prevence recidivy prim. i sek. peptické léze zlepší výsledky hojení peptických lézí Infekce HP a rekurence vředu (výsledky 5 studií) roční rekurence (%) neeradikován eradikován

Strategie antihelikobakterové léčby strategie: kombinace dvou ATB + IPP (nebo ATB + chemoterapeutikum + IPP) ATB: klaritromycin, amoxicillin, tetracyklin, azithromycin, ev. chemoterap. metronidazol, levofloxacin nebo moxifloxacin, … IPP: omeprazol, pantoprazol eradikace zpravidla do týdne, léčba 7 dnů při rezistenci - změna ATB + bizmutové soli kontrola eradikace 4 týdny po ukončení th.

průkaz vředu Helicobacter + Helicobacter - antisekreční léčba eradikační léčba trojkomb. kontrola za 4 týdny Helicobacter - léze zhojena Helicobacter + léze nezhojena léze zhojena léze nezhojena antisekreční léčba + biopsie (u žalud. vředu) eradikační léčba trojkomb.+ bizmut kontrola za 4 týdny Helicobacter + antisekreční léčba dlouhodobě

Nejčastěji užívané kombinace v prvé kůře omeprazol 40 mg nebo pantoprazol 80 mg denně + amoxicilin 2x 1 000 mg + klaritromycin 2x 500 mg + metronidazol 2x 400 mg + klaritromycin 2x 250 mg

Selhání eradikační léčby výrazně zvýšený výskyt selhání eradikace v posledních letech pro nárůst rezistence zejména na klaritromycin a metronidazol druhá eradikační kůra optimálně podle kultivace a citlivosti Riziko recidivy infekce H. pylori v Evropě pod 5%

Úspěšnost eradikace 50-80% prvá kůra (epiricky) 80-95% druhá kůra (dle citlivosti) > 95% třetí kůra (dle citlivosti + bismut)

Doporučené kombinace eradikační léčby při selhání prvé kůry omeprazol, pantoprazol či esomeprazol 2x denně vyšší dávku + antibiotikum podle citlivosti nebo amoxillin či azitromycin v komb. s levofloxacinem nebo moxifloxacinem či metronidazolem + soli bismutu (v ČR t.č. nedostupné) - prodloužení léčby na nejméně 2 týdny

Nový trend v léčbě eradikace HP – sekvenční léčba klasická léčba: 1-2 týdny PPI (pantoprazol, omeprazol,…) + 2 antibiot. (např. amoxicillin + klaritromycin) sekvenční léčba: 5 dnů PPI (pantoprazol) + amoxicillin (2x 1g) a dalších 5 dnů PPI pantoprazol + klaritromycin (500 mg) + metronidazol (500 mg) nebo chinolony (levo- či moxifloxacin) Sekvenční léčba je účinnější, jen poloviční výskyt selhání eradikace (8% vs 15%)

Indikace k antihelikobakterové léčbě dokumentace infekce H. pylori a přítomnost žaludečního či duoden. vředu (floridního či v anamn.) dokumentace infekce H. pylori a přítomnost těžké histologicky ověřené gastritidy dyspepsie ulcerozního typu i bez průkazu vředu u mladých nemocných /např. pokud endoskopie nebyla provedena/ při dokumentaci infekce H. pylori refluxní choroba jícnu není indikací k antihelikobakt. léčbě

Léčba vředové choroby - souhrn úprava životosprávy farmakoterapie – antisekreční léčba inhib. proton. pumpy – opt. omeprazol, pantoprazol, (event. antag. rec. H2 – opt. ranitidin, famotidin) zpravidla 4-6 týdnů do endoskop. průkazu vyhojení farmakoterapie – eradikace H. pylori antihelibakteriální antibiotika komplexní koloidní soli bismutu (možno komb. s antisekreční léčbou), ev. sucralfát (nekombinovat) pomocná léčba - misoprostol (zlepšuje defenzivní f.) - anacida jen k symptom. úlevě

Léčba vředové choroby u H. pylori negat. vředů vyloučit primární příčinu vředu – antiflogistika, protidestičkové léky, kortikoidy, stres, kouření úprava životosprávy farmakoterapie – antisekreční léčba akutní inhib. proton. pumpy – opt. omeprazol, pantoprazol, zpravidla 4-6 týdnů do endoskop. průkazu vyhojení – antisekreční léčba udržovací (při nemožnosti vyloučit primární etiol. faktor) IPP nebo antag. rec. H2 – opt. ranitidin, famotidin) nebo komplexní koloidní soli bismutu či sucralfát (výhodná alternativa u kuřáků či při osteoporoze)

Léčba refluxní choroby jícnu

Refluxní choroba jícnu (GERD) pyróza, kyselý reflux, regurgitace a dysfagie aspirace – astmat. záchvat, striktury, krvácení zpravidla přítomna hiátová kýla (54 - 94% pac. s refluxní chorobou má hiát. kýlu) často po eradikaci HP

Refluxní choroba jícnu (GERD) léčba: IPP úprava v 80-90 % (event. antag. H2 rec. úprava v 50-75 %) + prokinetika (domperidon či metoclopramid) u reflux. esofagitidy vždy přednostně IPP dlouhodobě, optimálně s prokinetikem není indikována eradikace HP

Problematika gastropatie spojené s užíváním nesteroidních antirevmatik NSA gastropatie

NSA gastropatie zažívací potíže a léze žaludeční sliznice při užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) NSA – jedna z nejužívanějších a nadužívanějších sk. inhibují cyklo-oxygenázu (synt. PG) -  protekce slizn. (porušení mukózního krytu,  produkce bikarbonátů) gastropatie přítomna u 40% nem. dlouhodobě léčených při anamnéze vředu je pravděpod. recidivy vředu 30% více než polovina gastropatií je asymptomatických  významný klinický problém obdobný problém jako s NSA je s protidestičkovými léky

Mortalita 7 vybraných chorob (1997, USA) M.M. WOLFE, 1999

Závažné NÚL – polovina hospit Závažné NÚL – polovina hospit. pro NÚ je pro NSA a ASA (3,4% všech hospit.) (st. GIFA)

Mechanizmus působení NSA PLA2 kys. arachidonová trombocyt endotelie aktivovaná endotelie COX-1 COX-2 PGG2 / PGH2 TXA2 PGE2 PGF2a PGI2 agregace vazokontr. žaludek ledviny reprodukce vazokonstr. antiagreg. vazodilat. žaludek, ledviny

Mechanizmus působení NSA PLA2 kys. arachidonová trombocyt endotelie aktivovaná endotelie COX-1 COX-2 PGG2 / PGH2 ASA,indobufen COX-2 inhib. TXA2 PGE2 PGF2a PGI2 agregace vazokontr. žaludek ledviny reprodukce vazokonstr. antiagreg. vazodilat. žaludek, ledviny

NSA a COXIBY - relativní riziko GI komplikací % riziko klasických NSA a coxibů na indukci NSA gastropatie je srovnatelné!

NSA gastropatie – možnosti profylaxe I. podávání NSA jen v indik. případech, přednostně užít analgetika (paracetamol) podávat nejnižší účinné dávky NSA selektivní inhib. COX II jen oddálí vznik, frekvence gastropatie však po roce je již stejná lékové formy s celk. expozicí (čípky) neřeší, významná jen lokální aplikace (masti)

NSA gastropatie – možnosti profylaxe II. kombinace NSA s gastroprotektivy (IPP, antag. H2 rec. či se sukralfatem, event. solemi bismutu eradikace H.pylori (přítomnost HP zvyšuje incidenci peptické léze téměř o řád)

Prevence vývoje vředu při léčbě NSA recidiva (%) * * p< 0.05 * Yeomans et al, 1998

Pozor na NSA a COXIBY!!! indukovaná mortalita v souvislosti s NSA a coxiby je srovnatelná s mortalitou na leukemii nejčastější příčinou hospitalizací pro NÚL příčinou je zvýšení incidence KV chorob, krvácení do GIT, zvýšení TK, renálního selhání, status asthmaticus nebo lék. interakcí (inhibice protidestičkového působení ASA, krvácení při léčbě warfarinem, selhání účinku antihypertenziv,…)