GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ (pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

Skupiny znaků a vlastností (rozdíly) Kvalitativní Kvantitativní (měřitelné) jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní s alternativní proměnlivostí bez vlivu prostředí G=P studium na všech úrovních polygenní dědičností s plynulou proměnlivostí ovlivnitelné prostředím G+E=P studium na úrovni populace (biometrické metody)

Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogenní Polygenní dědičnost Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogenní 1 gen – štěpení v F2 2 geny 3 geny X genů 1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 _ x četnost n hodnota znaku x

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností a) Diskontinuitní proměnlivost kvalitativních znaků

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností b) Kontinuitní proměnlivost kvantitativních znaků (Gaussova křivka)

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností c) Quasi-kontinuitní proměnlivost prahových znaků

Třídění kvant. znaků z hlediska populačního 1. Anatomické rozměry a poměry 2. Psychické funkce 3. Fyziologické parametry

Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocnění 1. Vzácné vady a choroby četnost pod 1% rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap. 2. Vady a choroby se střední četností četnost menší než 5% řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj. 3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencí hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj.

Studium dědičnosti kvantitativních znaků FENOTYP je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech a uplatnění vlivu prostředí (aditivita) ZÁKLADNÍ CÍL – stanovit podíl genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znaku

Složky fenotypové proměnlivosti var (P) var (G) var (E) 2cov (GE) var (A) var (D) var (I) var (Ep) var (Et)

Studium dědičnosti kvantitativních znaků MATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znaku Vp = Vg + Ve

Studium dědičnosti kvantitativních znaků Z POMĚRU Vg a Vp se stanoví základní genetický parametr kvantitativních znaků DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA Vg Vg Vp Vg+Ve h2= =

Základní genetické parametry a) dědivost: var (G) var (P) h2=

Metody výpočtu koeficientu dědivosti odhad na základě podobnosti rodičů a potomků odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti odhad pomocí neparametrických metod odhad ze selekčních experimentů

Modelové hodnoty koeficientů dědivosti var(P) var(G) va(E) h2 h2(%) 3 1,00 100 4 1 0,75 75 6 0,50 50 12 9 0,25 25 0,00

Intervaly h2 0,00 - 0,40 nízká 0,41 - 0,70 střední 0,71 - 1,00 vysoká Např: nízká - cukrovka, žaludeční vředy střední - astma vysoká - luxace kloubů, obezita

σ2g σ2g σ2p σ2g +σ2e Výpočet h2 řada metod analýza proměnlivosti:

Výpočet h2 Studium dvojčat - korelace rxMZ rxDZ t2 = 2(rxMZ - rxDZ) x = sledovaný znak MZ = monozygotická dvojčata DZ = dizygotická dvojčata Rx = korelační koeficient

Výpočet h2 Studium dvojčat - variance h2 = platí, že VDZ > VMZ

Stupeň příbuznosti a sdílení alel Vstah k probandovi Podíl s probandem sdílených alel Monozygotická dvojčata 1 Příbuzní prvního stupně 1/2 Příbuzní druhého stupně 1/4 Příbuzní třetího stupně 1/8

Konkordace MZ a DZ dvojčat Onemocnění Konkordace (%) MZ DZ Netraumatická epilepsie 70 6 Roztroušená skleróza 17,8 2 Diabetes mellitus 1. typu 40 4,8 Schizofrenie 53 15 Osteoartróza 32 16 Revmatidní artritida 12,3 3,5 Psoriáza 72 Roštěp rtu s/bez rozštěpu patra 30 5 Systémový lupus erythematodes 22

Fenotypové změny biochemických parametrů   TC HDL-C LDL-C TAG apoB apoE apoAIV Genetické faktory 53% 46% 51% 52% 37% 0% Faktory prostředí 47% 54% 49% 48% 63% 100% TC - celkový cholesterol

Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik ICHS zvýšený LDL-C a VLDL-C 40- 60% zvýšený LP(a) asi 90% zvýšený podíl malých denzních LDL částic 25- 50% nízký HDL-C 45- 75% zvýšené tricylgyceroly 80% zvýšené BMI/viscerální typ obezity zvýšený systolický TK 50- 70% zvýšený diastolický TK 65% zvýšený mellitus typ 2 zvýšený fibrinogen 20- zvýšený hsCRP do 40% zvýšená anamnéza s IM

Frekvence různých typů dědičných onemocnění Typ dědičnosti Incidence při porodu Prevalence ve věku 25 let Prevalence v populaci (na 1000) Onemocnění způsobená genomovými a chromozomovými mutacemi 6 1,8 3,8 Onemocnění způsobená mutacemi jednoho genu 10 3,6 20 Onemocnní s multifaktoriální dědičností ~50 ~600

Polygenně dědičné vady a choroby Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) Vady a choroby se střední četností (<5%) schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární psychóza), slabomyslnost(oligofrénie) manifestace během pozdního věku Vady a choroby s vysokou četností (>5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)

Relativní riziko λ Vyjadřuje kolikrát častěji se pravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuzného ve srovnání s obecnám rizikem populace např: DM 1. typu 15x častěji DM 2. typu 3x častěji

Diabetes mellitus 1. typu 0,4% obyvatel ČR hlavně v dětství a mladším věku porucha syntézy inzulinu gen. dispozice + ??? faktory λ = 15

Diabetes mellitus 2. typu 7% obyvatal ČR snížená citlivost tkání na inzulin genegické dispozice + životní styl λ = 3

Riziko DM-1 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Riziko probanda Běžná populace 0,4 - 0,5 %   Sourozenec HLA - monozygotní dvojče pacienta DM-1 20-50% HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1 12-24% HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1 4-7% HLA - neidentický sourozenec 1-2% Děti DM-1 má odec 4*-6% DM-1 má matka ve věku < 25 let 4% DM-1 má matka ve věku > 25 let 1% DM-2 mají oba rodiče 25-30% Když rodič trpí PEAS* 50%

Riziko DM-2 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Riziko probanda Běžná populace 10 - 15 % Jednovaječné dvojče (monozygotní) dvojče pacienta s DM-2 70 - 80 % Heterozygtní dvojče pacienta s DM-2 40% Sourozenci pacienta s DM-2 25 - 40 % DM-2 má jeden z rodičů 25 - 30 % DM-2 mají oba rodiče 50%

Geny, při kterých se předpokládá účast v patogenézi DM-2 Chromozom PPARG 3p25 ADRB3 8p12-p11.2 FABP2 4q25-31 IRS1 2q36 PPP1R3A 7q31.1-q31.2 KCJ11ABCC8 11p15.1 PGC-1 4p15.1 APM1 3q27

Korelace mezi průměrnou tělesnou výškou rodičů a dětí

Distribuce tělěsné výšky

Hierarchie v genetice srdečních chorob

Charakteristika kandidátských genů v procesu aterogenezy Je jím každý gen, jehož genový produkt: Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, transportě a katabolizmu lipidů Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární dysfunkci Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědi Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti Postihuje regulaci systémového krevního tlaku Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změn Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen

Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózy Neovlivnitelné rizikové faktory Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let) Ovlivnitelné rizikové faktory Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly HDL-choresterol do 0,9 mmol/l Kouření cigaret Hypertenze Obezita(> 95%) Nedostatek tělesné aktivity Diabetes mellitus Trombogenní faktory Zvýšená koncentrace homocysteinu Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)

DALŠÍ PŘÍKLADY

Podíly relativní rizika λr Onemocnění Vztah λr Schizofrenie MZ dvojčata 48 Sourozenci 12 Autismus 2000 150 Maniodepresivní (bipolární) porucha 60 7 Diabetes mellitus I. typu 80 Crohnova choroba 840 25 Roztroušená skleróza 800 24 MZ = monozygotická

Rizika diabetu 1. typu u sourozenců probandů s diabetem 1. typu Rozsah sdílení MHC haplotypu riziko diabetu 1. typu u sourozence probanda s diabetem 1. typu (%) Proband a sourozenec sdílejí DR3/DR4 20 Proband a sourozenec sdílejí jakékoli 2 haplotypy 13 Proband a sourozenec sdílejí jakýkoliv 1 haplotyp 5 Proband a sourozenec nesdílejí žádný haplotyp 2

Onemocnění s mendelistickým typem dědičnosti ve vztahu k ICHS a IM Způsob dědičnosti Metabolický syndrom MF Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a) AD Apolipoprotein A-1 deficience AD,AR Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP) AD,MF Dysekce koronárních artérií - spontánní Familiární kombinovaná hyperlipidémie AD, MF Familiární hypercholesterolémia, autozomálně recesivní AR

Oblitrujůca aterosklroza končetin Ischemická choroba srdce Relativní frekvence alel APOE v souboru 1 380 jedinců slovenské populace   APOE2 APOE3 APOE4 Zdraví dárci 0,090 0,789 0,114 Dna 0,129 0,776 0,094 Oblitrujůca aterosklroza končetin Infarkt myokardu 0,260 0,700 0,400 Ischemická choroba srdce 0,255 0,687 0,570 Ictus haemorrhagicus 0,310 0,662 0,280