Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3.LF UK Fyziologie GIT I. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3.LF UK

Úvod Slidy z přednášky pro 2. ročník všeobecného lékařství. Vzhledem k autorským právům nebylo možno v této veřejně šířené verzi zachovat obrazovou dokumentaci, která byla součástí přednášky. Chybějící obrázky lze najít v následujících knihách: Ganong: Přehled lékařské fyziologie Guyton, Hall: Textbook of Medical Physiology Silbernagl, Despopoulos: Atlas fyziologie člověka Uvítám jakékoliv připomínky, nejasnosti se pokusím osvětlit a dotazy zodpovědět, to vše na mailu: franek@lf3.cuni.cz. © 2003, MUDr. Miloslav Franěk, Ph.D.

Úloha GIT primární úlohou je zajistit tělu dostatečné zásobování vodou, elektrolyty a živinami proto musí mít GIT schopnost pohybu (skladování) sekrece absorpce

Dutina ústní příprava potravy pro zpracování v dalších částech GIT mechanické rozmělňování (žvýkání) účinek slinných enzymů vyrovnání teploty obalení sousta mucinem

Pohyby dutiny ústní obličejové svalstvo: sání, artikulace (rty) žvýkací svaly: žvýkání, artikulace (pohyby dolní čelisti) svaly jazyka: rozmělnění potravy, tvorba soust, polykání, artikulace hltanové svaly: polykání

Žvýkání (masticatio) zuby: řezáky řežou a trhají (200 N), stoličky drtí (900 N), tlaky jsou obrovské většina žvýkacích svalů inervována n. trigeminus, centra ve kmeni stimulace částí RF, hypothalamu, amygdaly, kortexu může vyvolat kontinuální rytmické žvýkání

Žvýkací reflex sousto mechanicky inhibuje tonus žvýkacích svalů pokles dolní čelisti protažení svalů a jejich reflexní kontrakce přitlačení sousta na povrch dutiny ústní frekvence kolem 1 Hz

Význam žvýkání trávicí enzymy působí pouze na povrchu sousta čím je povrch větší, tím je digesce účinnější zejména důležité pro ovoce a zeleninu (celulózová membrána)

Sliny – místa sekrece gl. sublingualis: kontinuální sekrece, mucinózní gl. parotis: serózní, -amyláza gl. submandibularis: seromucinózní drobné žlázky: kontinuální, mucinózní bazální sekrece 0.5 ml/min, stimulovaná sekrece 4-7 ml/min; průměr 1 l/den

Sliny – složení voda 99.5% organické látky: mucin, a-amyláza, lysozomy, IgA anorganické látky: HCO3-, K+, Na+, Cl-, Ca2+, I+, fosfáty pH 6.0 – 7.0

Sliny – mechanismus sekrece I. acinózní: primární slina, koncentrace iontů velmi podobná ECT duktální: primární slina protéká duktem, kde dochází mechanismy aktivní a pasivní sekrece a absorpce k tvorbě definitivní sliny

Sliny – mechanismus sekrece II. sodík: aktivní reabsorpce, výměna za K+ draslíku secernováno méně, proto elektrický gradient -70 mV, a proto chloridy reabsorbovány pasivně bikarbonát aktivně secernován

Složení slin závisí na rychlosti sekerce aldosteron zvyšuje reabsorpci Na+, tedy sekreci K+ a absorpci Cl- dlouhodobá ztráta slin může způsobit hypokalemii

Regulace salivace slinné žlázy inervovány parasympatikem z jader RF (hranice oblongaty a pontu) serózní slina: cholinergní a a-adrenergní stimulace mucinózní slina: b-adrenergní stimulace

Podněty vyvolávající salivaci chuťová a mechanická stimulace jazyka vůně, představa dobrého jídla: vyšší nervová centra (přední hypothalamus) po spolknutí dráždivé látky vyvolají impulsy z žaludku a duodena salivaci (obranný reflex)

Význam slin mucin, zvlhčování trávení škrobů (a-amyláza) imunitní funkce (IgA, lysozomy) čištění dutiny ústní od zbytků potravy vápník důležitý pro zubní sklovinu

Polykání značně komplikovaný mechanismus, koordinace mnoha svalů farynx musí na chvíli změnit svou funkci vůlí ovládaná fáze faryngeální fáze ezofageální fáze

Vůlí ovládaná fáze polykání kořen jazyka tlačí sousto (bolus) dozadu a nahoru proti patru tím se bolus dostává do faryngu a mechanicky stimuluje oblast polykacích receptorů (vstup do faryngu) spouští se vůlí neovlivnitelný faryngeální polykací reflex

Faryngeální fáze polykání I. měkké patro je taženo vzhůru, uzavře vchod do dutiny nosní kontrakce m.palatopharingeus zmenší hltanovou úžinu a zabrání soustům o větším obejmu ve vstupu do faryngu uzavře se hlasová štěrbina, zvedá se jazylka a larynx, až epiglottis uzavře vchod do laryngu relaxace horního jícnového svěrače (jinak je vždycky pevně kontrahován)

Faryngeální fáze polykání II. kontrakce svalů faryngu – peristaltická vlna přes celou délku faryngu až k jícnu celá fáze trvá 1-2 s, po tuto dobu polykací centrum ve kmeni tlumí centrum dýchací

Ezofageální fáze polykání primární peristaltika: pokračování faryngeální peristaltiky proběhne celým jícnem za 8-10 s bolus proběhne rychleji (gravitace) sekundární peristaltika: začíná přímo v jícnu v případě, že se v něm sousto zachytilo inervace vagem a autonomními plexy esofagu

Dolní jícnový svěrač cirkulární svalovina 2-5 cm před přechodem jícnu v žaludek jediná část jícnu, která v klidu není relaxovaná prevence gastroezofageálního refluxu

Sekreční funkce jícnu pro normální polykání je nutná vlhká sliznice, proto stěna jícnu obsahuje mnoho mukózních žlázek mucin chrání jícen v horní části před dráždivými složkami potravy a v dolní části před účinky žaludeční šťávy (reflux)

Žaludek pohyby: skladování potravy, míchání, mechanické zpracování objem 50-1500 ml trávení vstřebávání minimální

Motorika žaludku skladování značného objemu potravy míchání potravy se žaludečním sekretem chymus pomalé vyprazdňování do tenkého střeva

Skladovací funkce žaludku potrava skladována v těle a fundu v koncentrických kruzích podle toho, kdy do žaludku přišla nejstarší nejblíže stěně žaludku vstup potravy do žaludku vyvolá relaxaci žaludeční stěny vagový reflex 1 až 1,5 litru

Míchací pohyby žaludku do hodiny od ukončení příjmu potravy zesilující peristaltické vlny (3 Hz) bazální elektrický rytmus (BER) - spontánní, vzniká přímo v žaludeční stěně retropulze: dokud je pylorus uzavřený chymus (trávenina): částečky kolem 1 mm hladové kontrakce: bolest, obranný reflex

Vyprazdňování žaludku klíčový je tonus pylorického sfinkteru pylorus je normálně uzavřený a do střeva se dostane jen voda o tom, kdy se otevře, rozhoduje poměr síly pozitivních a negativních faktorů generovaných v žaludku a duodenu

Žaludeční faktory objem žaludku: vyšší objem stimuluje otevření pyloru výdej je přímo úměrný druhé mocnině objemu (tj. výdej roste pomaleji) gastrin: otevření pyloru (mimo zvýšení motility žaludku a řady dalších funkcí) sliznice antra žaludku sekreci stimulují některé druhy jídla (především maso)

Duodenální faktory enterogastrický reflex: uzávěr pyloru distenze duodena, dráždění duodena (pH < 4), proteiny, tuky, osmolalita chymu (zejména hyper-) humorální: uzávěr pyloru (hlavně tuky) cholecystokinin (CCK): jejunum motilin, gastric inhibitory peptid (GIP), sekretin, glukagon, VIP, somatostatin mnoho nejasného

Žaludeční sekrece denní produkce 2-3 litry typy žlázek dle lokalizace: gastrické (tělo a fundus): HCl, hlen, pepsinogen, vnitřní faktor pylorické: hlen, gastrin, pepsinogen kardiální (1cm od vstupu esofagu): hlen

Gastrické žlázky mucinózní buňky: hlen, (pepsinogen) parietální buňky: HCl, IF hlavní buňky: pepsinogen

Mechanismus sekrece HCl I. produkt parietálních buněk: isotonický, HCl 160 mmol/l, pH 0.8 (3 mil. více H+ než v arterielní krvi) aktivní transport Cl- z bb. do lumen (-40 až -70 mV), proto K+ do lumen voda v bb. H2O  H+ + OH-, H+-K+-ATPasa pak vymění vodík za draslík voda do lumen po osmotickém gradientu (HCl 160 mmol/l, KCl 17 mmol/l)

Mechanismus sekrece HCl II. CO2 + H2O H2CO3 (anhydráza)HCO3-+H+ H+ s OH- vytvoří vodu HCO3- se na bazolaterální straně vymění s Cl-

Funkce HCl konverze pepsinogenu na pepsin nízké pH nutné pro aktivitu pepsinu nízké pH chrání vitamín C baktericidní účinek redukce Fe3+ na Fe2+ (vstřebatelné) depolymerace kolagenu koagulace proteinů

Sekrece pepsinogenu a IF pepsinogen: známo několik typů nízké pH část molekuly odštěpí - pepsin pro aktivitu pepsinu nutné nízké pH (při vyšším aktivita klesá, při zásaditém ireverzibilní inaktivace) štěpí 20% proteinů z potravy vnitřní faktor: parietální buňky glykoprotein tvořící komplexy s vitamínem B12, bez nichž se tento vitamín v TS nevstřebá

Sekrece dalších látek gastrin mucin: vrstva silnější než 0,5 cm mechanická a chemická ochrana, pohyb obsahu pod touto vrstvou sekrece HCO3- „surfaktant GIT“ - hydrofobní fosfolipidy méně významné enzymy: gastrická lipáza (máslo), gastrická amyláza, gelatinasa (proteoglykany z masa)

Regulace žaludeční sekrece nervová i humorální, na rozdíl od salivace je klíčová humorální nervová: n. vagus :zvyšuje zejména sekreci mucinózních žlázek neurotramsmiterem acetylcholin stimuluje sekreci gastrinu (ne přes Ach)

Gastrin G-buňky pylorických žlázek a (Brunerovy žlázky v duodenu) peptid, velká a malá forma (34 a 17 AK), obě účinné, G17 častější EGPWLEEEEAYGWMDF HSO3

Sekrece a účinek gastrinu sekrece vyvolána potravou v žaludku: distenze žaludku sekretagoga: proteiny, alkohol ,kofein secernovaný gastrin se vstřebá do krve a dostává se ke gastrickým žlázkám (8x zvýší sekreci HCl a 2x pepsinogenu) kofaktor histamin (H2 receptory) cimetidin, ranitidin secernován kontinuálně

Teorie trojí stimulace acetylcholin, gastrin ani histamin sami o sobě sekreci výrazně nezvýší proto se předpokládá, že pro výrazný účinek je potřeba vazby všech tří transmiterů na příslušné receptory histamin je přítomný stále vagus stimuluje sekreci gastrinu

Fáze žaludeční sekrece cefalická: ještě před vstupem potravy do žaludku: kortex, amygdala, hippokampus: vagus (20% sekrece) gastrická: potrava v žaludku (70%) intestinální: malé množství gastrinu uvolněné z duodena po jeho distenzi

Zvracení obranný reflex reagující na přeplnění nebo podráždění žaludku či duodena senzitivní vlákna ve větvích vagu i v sympatiku centrum zvracení, spouštěcí oblast

Mechanismus zvracení nádech, relaxace horního jícnového svěrače, uzavření glottis, zvednutí měkkého patra kontrakce bránice a břišních svalů, relaxace dolního jícnového svěrače, antiperistaltická vlna

Centrální zvracení chemorecepční spouštěcí zóna (poblíž area postrema; apomorfin, elektrická stimulace, léze neovlivní periferní zvracení) je propojeno s vestibulárním aparátem eferenty do centra zvracení (oblongata, blízko nucleus solitarius, na úrovni motorického nucleus dorsalis nervi vagi) mozková excitace: psychické podněty, stimulace hypothalamu zřejmě spoje přímo do centra zvracení

Regulace příjmu potravy ventromediální a laterální hypothalamus hormony, které přenáší do mozku informace spjaté s příjmem potravy: leptin a ghrelin

Leptin hormon produkovaný tukovou tkání cirkuluje v krvi a může přestoupit hematoencefalickou bariéru nepřítomnost leptinu způsobí hyperfagii a obesitu, aplikace leptinu naopak pokles tělesné hmotnosti negativní zpětná vazba dlouhodobé udržování stabilní tělesné hmotnosti Leptin – spojení mezi obezitou a karcinomem prsu. U obézních žen se často vyvíjí karcinom prsu, jedno z možných vysvětlení je právě zvýšená produkce leptinu. Leptin totiž výrazně stimuluje proliferaci maligních buněk lidského karcinomu prsu. Hu X. et al. Leptin – a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland development. J Natl Cancer Inst 94, 1704-1711 (2002). (DDT 8:1).

Leptinové receptory (Ob-R) rodina cytokinových receptorů (třída I.) jediný gen, existuje ve více splice variantách (podle buněk, které gen exprimují) ventrální hypothalamus (ncl. arcuatus, ncl. ventromedialis) mutace působí obezitu a hyperfagii (význam intracelulárního segmentu), což bylo popsáno u lidí (vzácné) i potvrzeno experimentálně na zvířatech

Leptinový receptor extracelulární (800, binding site), membránová (23), intracelulární (300) fatty Zucker rat (fa/fa), extrémní obezita, nereagují na exogenní leptin

Další účinky leptinu - hypothalamus regulace neuroendokrinních funkcí leptinový deficit spojen s poruchami reprodukce (dodáním leptinu se normalizuje) akcelerace nástupu puberty mutace receptoru: hypogonadismus vliv na produkci LH, GnRH regulace růstu kostní hmoty Harvey J, Ashford MLJ. Leptin in the CNS: much more than a satiety signal. Neuropharmacology 44: 845-854, 2003.

Další účinky leptinu - CNS receptor i v dalších strukturách CNS: kortex, mozeček, thalamus, hippokampus, amygdala, substantia nigra v hippokampu důležitý pro formování paměťových stop (kooperace s NMDA receptory) důležitý pro správný vývoj CNS (secernován placentou, receptory přítomné již u plodu)

Ghrelin peptidový hormon objevený 1999 (Kojima et al.) ghre = grow 28 aminokyselin; orphan GPCR Ser3 modifikován n-oktanoickou kyselinou (první známý případ), což je nutné pro funkčnost ghrelinu 2 splice varianty (zvláštní typ splicingu) stimulace sekrece GH, zvýšení chuti k jídlu Kojima M, Kangawa K. Ghrelin, an orexigenic signaling molecule from the gastrointestinal tract. Curr Opi Pharmacol 2:665-668, 2002.

Místa produkce ghrelinu sliznice žaludku (speciální endokrinní buňky) – není secernován do GIT, ale do krve (100 fmol.ml-1) tenké a tlusté střevo (méně významné) hypothalamus, hippocampus (paměť) srdeční komory, pankreas (funkce ?) buňky produkující ghrelin se objevují až postnatálně

Stimulace sekrece GH přímý účinek na adenohypofýzu podání ghrelinu zvýší hladinu GH v krvi více než 10x velmi účinný (ICV 10 pmol) potvrzeno i u člověka

Zvýšení chuti k jídlu hlavním místem účinku ncl. arcuatus (= ncl. infundibularis) v hypothalamu– stejně jako leptin funguje jako přirozený antagonista leptinu účinkuje i po periferním podání, ale nepřestupuje BBB (n. vagus ?)

Regulace sekrece ghrelinu zásadní význam má příjem potravy (hladovění ghrelin zvyšuje) možná dle hladiny glukózy distenze žaludku ghrelin nezvýší hladina nízká u obezity a mentální anorexie po resekcích žaludku snížení hladiny (hubnutí)