NADLEDVINY, STRES Jana Jurčovičová

NADLEDVINY Nadledviny ( glandulae suprarenales) jsou párové endokrinní žlázy obratlovců přiložené k ledvinám. Nadledviny (také nadledvinky, latinsky: glandulae suprarenales) jsou párové endokrinní žlázy obratlovců priložené k ledvinám. LEDVINY LEDVINY

NADLEDVINA

KŮRA NADLEDVINY EMBRYOLOGIE: 4. TÝDEN VYVÍJEJÍ SE BUŇKY KŮRY 6. TÝDEN DO VYVÍJEJÍCÍ SE KRY PRŮNIK NERVOVÝCH VLÁKEN 8. TÝDEN TVOŘÍ SE 2 ZÓNY, CENTRÁLNÍ - FETÁLNÍ, A OKRAJOVÁ DEFINITVNÍ ZÓNA PRIMITVNÍ ADRENOKRORTIKÁLNÍ BUŇKY BĚHEM FETÁLNÍHO VÝVOJE MOHOU MIGROVAT (OKOLÍ LEDVIN, UTERU, PLIC) – AKSESORNÍ ADRENOKORTIKÁLNÍ ZBYTKY.

KŮRA NADLEDVINY ZONA GLOMERULOSA ZONA FASCICULATA ZONA RETICULARIS

KŮRA NADLEDVINY kůra tvoří 80 % celého orgánu. zona glomerulosa (5% kůry) – ALDOSTERON zona fasciculata (70% kůry) – GLUKOKORTIKOIDY zona reticularis (25% kůry) – GLUKOKORTIKOIDY – POHLAVNÍ HORMONY muži DHAE testosteron 100µg denně (testes 7000µg denně), ženy androgeny, plus málo estrogenů – význam po menopauze Společným prekurzorem je CHOLESTEROL

BIOSYNTÉZA HORMONŮ KŮRY NADLEDVINY Netvoří se v zona glomerulosa MIT + ER ER MIT Syntéza aldosteronu

HYPOTHALAMO – HYPOFYZÁRNÍ SPOJENÍ Hypothalamické neurony produkující peptidové hormony (realeasing and inhibiting hormones) – jádra :nARC, mPOA NPE) primární kapilární řečiště neurohypofýza Adenohypofýza Oxytocin Vasopresin ACTH, GH, TSH, LH, FSH, Prolactin Sekreční buňky Chiasma opticum Nc. supraopticus Nc. paraventricularis Portální cévyin * magnocellular parvocellular

REGULACE TVORBY A SEKRECE KORTIZOLU + KORTIZOL: extra-hypotalamické neurotransmitry CRH (AVP) ACTH kortizol (kortikosteron)

TRANSPORT KORTIZOLU Kortikosteroidy cirkulují vázané na transportní protein: CBG Cortisol Binding Globulin – 90 % ALBUMIN - 6 % 3 – 10 % koluje volně (biologicky aktivní forma) Poločas rozpadu je 60 - 90 minut CBG se tvoří v játrech, jeho tvorbu zvyšují estrogeny. Poruchy CBG: hereditární pokles tvorby CBG, anebo obezita, nemoce jater. kortikoidy se metabolizují v játrech konjugací s kyselinu glukuronovou

ÚČINKY KORTIZOLU metabolismus glycidů - HYPERGLYKÉMIE stimululuje vychytávání glukózy v játrech stimulují glukoneogenezi, glykogenézi (glykogen syntázu). Inhibují utilizaci glukózy na periferii, zvyšují inzulinovou rezistencii (snižují afinitu inzulínových receptorů) stimulují glukozo-6-fosfatázu (hyperglykemizující efekt) metabolismus proteinů následkem proteolýzy v tukové tkáni, a kostrových svalech poskytuje aminokyseliny na tvorbu glukózy metabolismus lipidů Snižuje lipogenezi v játrech, zvyšují lipolýzu, (FFA, ketolátky) permisivní efekt na působení adrenalinu prostřednictvím Zn-α2-glykoproteinu imunitní systém kortizol inhibuje T1-helperové buňky a aktivují T2-helperové buňky, tedy působí protizánětlivě, stabilizuje membrány lyzozomů CNS prostřednictvím receptorů typu I a II v limbickém systému ovliňuje paměť, náladu, emoce

ÚČINKY KORTIZOLU

PORUCHY TVORBY A SEKRECE KORTIZOLU kongenitální defekty enzymů s následkem nedostačné tvorby a sekrece kortizolu – adrenální hyperplasie Addisonova choroba – totální deficit kortizolu: nedostatek glukózy v krvi, nedostatečná moblizace proteinů a tuků, neschopnost organismu čelit stresový situacím nadprodukce kortizolu – Cushingův syndrom: hyperglykémie, inzulinová rezistence, redistribuce tuku, retence vody a sodíku, hypertenze

MECHANISMUS TVORBY A SEKRECE ALDOSTERONU – ACTH dráha ALDOSTERON: jeho tvorba a sekrece je 100-1000krát menší nežli kortizolu. Stimulace: ACTH, angiotenzínem II a hladinou K+; depolarizace buněčné membrány vstup Ca ++ do buňky, aktivace aldosteron syntázy

MECHANISMUS TVORBY A SEKRECE ALDOSTERONU – RAS dráha

ZPĚTNOVAZEBNÉ MECHANISMY REGULACE SEKRECE ALDOSTERONU

TRANSPORT ALDOSTERONU Aldosteron nemá specifický BINDING GLOBULIN. CBG - 17% ALBUMIN - 47% Poločas rozpadu je15 - 20 minut

ÚČINKY ALDOSTERONU Hlavní funkcí aldosteronu je udržovat intravaskulární objem reabsorbcí Na+ z moči, potu, slin do epitelových buněk. V ledvinách působí primárně na epitel korových sběrných kanálků. Působí i na eliminací K+. Prostřednictvím specifických receptorů aktivuje transkripci mRNA pro Na+ K+- ATPasu. Receptor pro aldosteron má stejnou afinitu pro kortizol. Avšak v tkáních citlivých na aldosteron působí 11-beta- hydroxysteroid-dehydrogenáza, která rozkládá kortisol ale ne aldosteron. NADBYTEK ALDOSTERONU (Connův syndrom) – deplece K+ , expanze objemu ECT, hypertenze. Když zvětšení ECT překročí jistou hranici, zvýší se exkrece Na + . „Únikový fenomén“ Efekt je patrně způsoben zvýšenou sekrecí atriového natriuretického peptidu

DŘEŇ NADLEDVINY chromafinní buňky – postgangliový neuron bez axonu syntetizuje hlavně adrenalin (85%), noradrenalin, dopamin, plus malé množství peptidů, neurotensin, neuropeptid-Y, vasopresin, oxytocin, somatostatin, met-enkefalin receptory – cholionergní, nikotínového typu, opioidní Plazmatický noradrenalin pochází hlavně ze sympatických ganglií, polovina dopaminu je z dřeně, a polovina ze sympatických ganglií, adrenalín pochází ze dřeně Poločas katecholaminů v cirkulaci je asi 2 minuty. Sekreci spouští acetylcholin z pregangliových neuronů inervujících sekreční buňky.

SCHÉMA SNS

ÚČINKY KATECHOLAMINŮ receptory adrenergní α1, α2; β1, β2; jsou lokalizovány ve všech oddílech kardiovaskulárního systému a hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku hemodynamické účinky vazokonstrikce - α1, α2 (IP3 mechanismus) vazodilatace - β2 (cAMP mechanismus) zvýšení frekvence, síly kontrakce a krevního tlaku - β1 dopaminergní D1, D2 ; nacházejí se v hladké svalovině cév, vyvolávají vazodilataci v renálních, mezenterických koronárních cévách, a zvýšení kontraktility myokardu. (méně výrazné účinky v porovnání s adreneregními receptory) jiné účinky β2 – relaxují cévy uteru

ÚČINKY KATECHOLAMINŮ metabolické účinky – zvyšují výdej glukózy z jater adrenalin i noradrenalin aktivují fosforylázu v játrech (štěpí 1 – 4 vazbu glykogénu) aktivací cAMP (přes β2 receptory) – zvyšují výdej laktátu ze svalu. ve svalu se aktivuje fosforyláza, vzniklý glukózo –6-fosfát se metabolizuje na pyruvát (chybí glukózo -6-fosfatáza), ten konvertuje na laktát. Laktát se dostáva do jater a procesem oxidace vzniká glykogén. – stimulují lipolýzu (β1 , β2 ) uvolňuji se FFA, – stimulují ketogenezi v játrech – uvolňují aminokyseliny ze svalu

PŮSOBENÍ ADRENALINU NA TKÁŇOVÝ GLYKOGEN, PLAZMATICKÝ LAKTÁT A GLUKÓZU

Proč se nachází ganglion uprostřed žlázy? INTERAKCE KŮRY A DŘENĚ Proč se nachází ganglion uprostřed žlázy? adrenokortikální steroidy ovlivňují diferenciaci adrenomedulárních buněk z NA – produkujících neuronálních prekurzorových buněk na A – produkující adrenomedulární chromafinní bunky. Steroidy řídí i vývin fenotypu chromafinních buněk Adrenomedulární buňky produkují neurotransmitery, které stimulují adrenokortikální funkci.

STRES – ZÁKLADNÍ POJMY Hans Selye absolvent Německé lékařské fakulty UK v Praze pojem STRES -1936 Nespecifická odpověď organismu na zátěž stresor - zátěžový podnět stres - komplexní odpověď organismu na stresor

KONCEPCE STRESU Hans Selye se zasloužil o zavedení pojmu stres a o popularizaci stresove koncepce ve vědecké literatuře 20. století. Východiskovým bodem pro vypracování jeho stresové teorie byl článek, který publikoval jako „letter to Nature” (1936), popisující patologický nález - zvětšení nadledvinky, gastrointestinální ulceraci a involuci tymu jako důsledek působení různých stresových situací. Z tohoto patologického nálezu vypracoval teorii stresu, která vzbudila velký vědecký zájem přetrvávající do současnosti. Selye definoval stress jako nespecifickou odpověď organismu na zátěž. Tedy jakýkoliv stresový podnět, anebo zátěž vyvolá stejnou patologickou odpověď "stress syndrome". Hans Selye použil pojem stress (zátěž) z mechaniky, a transformoval tento termín do definice pro nespecifickou adaptaci na okolitý podnět.

HOMEOSTÁZA Pojem homeostáza vnesl do fyziologie Walter Cannon, popisující koordinované fyziologické procesy, které udržují rovnovážny stav organismu. Udržení homeostázy vyžaduje precisní koordinaci nervového, endokrinního a imunitního systému čelit neustálým výzvám vnějšiho a vnitřního prostředí. Cannon upřímil svoji pozornost na sympatický nervový systém, jako základní systém nezbytný pro přežití organismu v zátěži. A byl to právě Cannon, který jako první nastínil specificitu stresové odpovědi. Ukázal například, že homeostatická reakce na nedostatek kyslíku je jiná nežli ta, kterou organismus reaguje na chladový podnět. Avšak, Cannon sám nikdy výraz „stres“ nepoužil. Cannon (1929) - streotypní odpověď na zátěžový podnět neposkytuje možnost adaptačním reakcím, proto se během fylogenezi nemohla vyvinout

Na základě nálezů existence stresor-specifických neuroendokrinních DEFINICE STRESU V současné době existuje několik vědeckých teorií o tom, co je stres. Na základě nálezů existence stresor-specifických neuroendokrinních odpovědí a mapování stresor-specifických centralních drah participujících v těchto odpovědích, je všeobecně přijata definice podle Pacaka: STAV OHROŽENÍ HOMEOSTÁZY (FYZICKÉ ANEBO VNÍMANÉ OHROŽENÍ HOMEOSTÁZY). Během stresu se aktivuje adaptivní, kompenzační specifická odpověď organismu pro udržení homeostázy. Adaptivní odpověď představuje aktivaci specifických centrálních drah, je geneticky programovaná a soustavně modulovaná environmentálními faktory Pacak K.: Stressor-specific activation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Physiol Res 2000; 49: S11-S17

STRESOVÉ SITUACE Stresor je podnět ohrožující homeostézu. Stresory dělíme do několik kategorií: 1. fyzikální (somatické) - teplo, chlad, námaha, bolest, vibrace, hluk, atd. 2. psychické - ovlivňující emoční stavy t.j. strach, úzkost, frustrace atd. 3. sociální - vycházející z narušených interpersonálních vztahů (někdy se vzhledem k vzájemnému prolínání skupina 2 a 3 spojuje do kategorie psychosociálních stresorů) 4. stresory narušující  metabolickou, kardiovaskulární a imunitní rovnováhu – ortostáza, hemoragie, chirurgický zákrok v anestezii, hypoglykemie, zánět, infekce atd. Podle doby trvání dělíme tresory akutní (jednorázový, intermitentní) a chronický (kontinuální dlouhodobá expozice, intermitentní dlouhodobá expozice). Stresory se často kombinují např. velká část somatických stresorů má i psychickou komponentu.

PATOFYZIOLOGIE STRESOVÉ REAKCE Podnět z vnějšího prostředí působí prostřednictvím smyslových orgánů, podnět z vnitřního prostředí prostřednictvím interoreceptorů. Do CNS se podnět dostává nervovou cestou a také humorálně (toxiny). Signál se dále usměrní v retikulární formaci na: mozkovou kůru (zvýší se pozornost, explorace), autonomní nervový systém (noradrenergní neurony v locus coeruleus a v nucleus tractus solitarius, nervová zakončení v mnoha orgánech, aktivuje se také dřen nadledviny), somatomotorický systém (únik, boj atd.), neuroendokrinní systém (prostřednictvím hypothalamu se aktivuje ACTH- kortizol, GH, PRL, v neurohypofýze vazopresin) Hlavní úlohou endokrinního systému ve stresu je zajištění mobilizace živin ( působí kortizol, adrenalin a GH), a jejich přísunu k přednostním tkáním (mozek, srdce), a udržení tekutin.

TYPICKÉ ENDOKRINNÍ ODPOVĚDI NA VYBRANÉ AKUTNÍ STRESORY U LIDÍ FYZICKÁ ZÁTĚŽ (fyzický stresor) PŘEHŘÁTÍ ORGANIZMU (fyzický stresor) INZULINOVÁ HYPOGLYKÉMIE (metabolický stresor)

KONCENTRACE HORMONŮ V PLAZMĚ PO ZÁTĚŽI NA BICYKLOVÉM ERGOMETRU U ZDRAVÝCH MUŽŮ PRÁH PRO KARDIOVASKULÁRNÍ A METABOLICKÉ ÚČINKY NA - 1500 pg/mL A - 50 pg/mL vyvolá tachykardii 75 pg/mL vyvolá lipolýzu a zvýšení systolického tlaku Všeob. klin. endokrinol. Bratislava, 2004

PLAZMATICKÉ HLADINY STH, GLUKÓZY A LAKTÁTU PO ZÁTĚŽI NA BICYKLOVÉM ERGOMETRU U ZDRAVÝCH MUŽŮ Všeob. klin. endokrinol. Bratislava, 2004

KONCENTRACE HORMONŮ V PLAZMĚ ZDRAVÝCH MUŽŮ V SAUNĚ Všeob. klin. endokrinol. Bratislava, 2004

KONCENTRACE HORMONŮ V PLAZMĚ ZDRAVÝCH MUŽŮ PO INZULINOVÉ HYPOGLYKEMII Všeob. klin. endokrinol. Bratislava, 2004

CHRONICKÝ STRES A ADAPTACE Během stresu se aktivuje adaptivní, kompenzační specifická odpověď organismu pro udržení homeostázy. Adaptivní odpověď představuje aktivaci specifických centrálních drah, je geneticky programována a soustavně modulovaná environmentálními faktory. V  souvislost s chronickým stresem se do stresové terminologie zavedl pojem „allostasis“ (řecky allo znamená proměnlivý, tedy dosažení stability změnou). Allostasis představuje aktivní proces adaptace na zátěž prostřednictvím tvorby mediátorů jako jsou adrenální steroidy, cytokiny, katecholaminy, tkáňové mediátory, ranní geny. Je to schopnost udržet stabilitu vnitřního prostředí změnou. V situaci, kdy jsou alostatické odpovědi účinné, nastává adaptace a organismus je chráněn před poškozením. Typickým příkladem adaptace na fyzickou zátěž je snížení kardiovaskulární, a neuroendokrinní odpovědi u vytrvalostních běžců. Adaptace závisí na genetických faktorech a typu osobnost. Pokud expozice stresoru přesahuje adaptační schopnost, nastává situace přetížení (allostatic overload) se škodlivými důsledky.

CHRONICKÝ STRES A LIMBICKÝ SYSTÉM

STRES behaviorální odpovědi hypotalamus locus. coeruleus Nucl tractus. sol. amygdala hipokampus hypofýza nadledvina CRH, DA NA, 5-HT GABA CRH / AVP ACTH CRH kortizol sympatická ganglia NA A kardiovaskulární tonus inzulinová rezistence (hyperglykémie) adipozita imunosuprese

METABOLICKÉ PORUCHY JAKO DŮSLEDEK CHRONICKÉHO STRESU (metabolický syndrom) Pervanidou P,and Chrousos GP:Metabolism, 2012

POSTTRAUMATICKÁ STRESOVÁ PORUCHA V roce 1871 J.M Da Costa popsal u vojáků symptomy tachykardie, anxiety, hyperreaktivity - „Da Costa syndrom“. Později se u vojáků i vojnových veteránů pozorovaly další symptomy – třes, náhlé nevysvělitelné oslepnutí, stráta sluchu a jiné. V dnešní době se tento symptom nazývá posttraumatická stresová porucha (posttraumatic stress disorder PTSD), která je definovaná jako neurotická stresem vyvolaná porucha. PTSD se dělí na dva typy: akutní – symptomy vymizí do 3 měsíců chronický - symptomy trvají déle než 3 měsíce Různé náhlé neočekávané traumatické situace mohou navodit PTSD: teroristický útok, násilí, těžká autonehoda, přírodní katastrofa, věznění. Zjistilo se, že 61,7 % žen 51,2 % mužů zažilo jednu v životě potenciální traumatickou situaci. Rizikový faktor pro PTSD jsou i různé profese: záchranáři, hasiči, policisté, a také novináři. PTSD se může projevit v každém věku.

POSTTRAUMATICKÁ STRESOVÁ PORUCHA PTSD se klasifikuje jako maladaptace na traumatický stresor kde hraje důleležitou roli typ osobnosti (více čí méně citlivé či neurotické typy) Neuro-zobrazovací studie ukázaly u pacienů s PTSD abnormalitu v prefrontální kůře, hipokampu a amygdale. Tyto neuronální okruhy se podílejí na zapisování paměti strachu. Nedostatečná kontrola amygdaly z prefrontální oblasti způsobí potlačení eliminace stopy paměti strachu. Na těchto okruzích se podílejí hlavně neurotransmiterové dráhy: zjistila se hyperreaktivita noradrenergního spojení mezi amygdalou a hipokampem, kde přispívají i zvýšene hladiny kortizolu. Javidi H. Yadollahie M, 2011 Steckler T. a Riswbrough, 2012

STRES A IMUNITNÍ SYSTÉM KORTIZOL – FYZIOLOGICKÝ SUPRESOR IMUNITNÍCH FUNKCÍ ADRENALIN, NORADRENALIN - SOMATOTROPNÍ HORMON, PROLAKTIN – FYZIOLOGICKÝ AKTIVÁTOR IMUNITNÍCH FUNKCÍ

DEREGULACE IMUNO-NEURO-ENDOKRINNÍ SMYČKY VE STRESU dostředivá dráha odstředivá dráha adnohypofýza imunintní systém nadledvinka STRES zánět

DLHOUHODOBÝ STRES AKTIVACE KORTIZOLU / KORTIKOSTERÓNU AKTIVACE ADRENALINU A NORADRENALINU (SAS) DŮSLEDEK – ZHORŠENÍ IMUNITNÍ REAKCE A SNÍŽENÍ CELKOVÉ ODOLNOSTI