Diabetes mellitus v dětském věku Dr.Štěpánka Průhová, PhD. Klinika dětí a dorostu 3.LF UK

Diabetes mellitus Metabolické onemocnění různé etiologie charakterizované chronickou hyperglykémií v důsledku poruchy tvorby nebo účinku inzulínu nebo kombinací obou

Klasifikace diabetu mellitu dle etiologie (ADA 1997, WHO 1998) Diabetes mellitus 1. typu ( destrukce beta buněk, vedoucí obvykle k absolutnímu nedostatku inzulínu) Původní jména: juvenilní diabetes, diabetes se sklonem ke ketoacidóze, IDDM 1A: Imunologicky zprostředkovaný 1B: Idiopatický Diabetes mellitus 2. typu (způsobený obvykle inzulínovou rezistencí - relativní inzulínovou deficiencí) Původní jméno: NIDDM Gestační diabetes mellitus (počátek nebo rozpoznání glukózové intolerance v graviditě) Jiné specifické typy diabetu

Jiné specifické typy diabetu mellitu Geneticky podmíněný defekt funkce beta buněk • Maturity onset diabetes of the young (MODY 1-6), genový defekt Genetický defekt v působení inzulínu Choroby postihující buňky pankreatu s endokrinní funkcí • pancreatitis, trauma, cystická fibróza, hemochromatóza, nádory.. Infekce • kong. rubeola, CMV Endokrinopatie • Cushingův syndrom, feochromocytom, akromegalie,… Léky nebo chemikálie • glukokortikoidy, diazoxide, alfa interferon, … Genetické syndromy často spojené s diabetem • Downův, Turnerův, Klinefelterův, Prader-Willy, Wolframův syndrom,…

Stav v roce 2004/2005 v současné době je registrováno 194 milionů lidí na světě s DM tj. 5,1% světové dospělé populace 90-95% má T2DM odhady pro rok 2025: vzestup na 334 milionu lidí s DM až 6,3% světové dospělé populace v některých zemích je prevalence DM již nyní mnohem vyšší: Spojené Arabské Emiráty 20%, Bahrain 15%...

Stav v roce 2004/2005 v současnosti je na světě známo cca 430.000 dětí mladších 15 let s T1DM každý rok přibude cca 65.000 nových případů 250.000 dětí s DM je v „rozvojových zemích“

Celosvětově přibývá případů T2DM u dětí a dospívajících v některých regionech je enormní nárůst nových případů T2DM mezi dětmi a mladistvými native Americans (Pima indiáni), Australští aboriginové, původní obyvatelstvo Pacifických ostrovů v USA a Austrálii představuje T2DM 20-40% nově diagnostikovaných případů DM u dětí, v Japonsku 70% 30% dětí s T2DM potřebuje léčbu inzulínem a má stejné náklady na léčbu jako děti s T1DM léčba těchto dětí je stejně náročná jako u dětí s T1DM, často jsou tyto děti ještě hůře kompenzovány a dlouho unikají diagnóze (což zvyšuje rychlost nástupu komplikací)

Stav v roce 2004/2005 v současnosti je na světě odhadem 1 mld lidí obézních – tito lidé jsou všichni v riziku metabolického syndromu a T2DM dle zprávy WHO se předpokládá vzestup úmrtí na DM na Americkém kontinentu o 80% v oblasti Západního Pacifiku o 50% v Africe o 40% těmto úmrtím se dá předejít regulací obezity a změnou životního stylu!!!

Komplikace diabetická nefropatie představuje 1/3 všech příčin terminálního selhání ledvin ve světě diabetická retinopatie je zodpovědná za 5% všech případů trvalého oslepnutí každých 30 min. se na světě amputuje část končetiny nebo končetina pro diabetickou nohu….

DM 1. typu – Epidemiologie I Incidence kolísá mezi státy a etniky V zemích s vyšší incidencí je zřejmé, že: Diabetes je velmi vzácný u dětí mladších 1 rok Incidence vzrůstá s věkem Jistý „malý peak“ u dětí ve věku 2- 4 let Zřejmý „velký peak“ u dětí ve věku 10-14 let • Ve většině zemí stoupá incidence diabetu (průměrný vzestup 3%) • V některých zemích – vyšší incidence u dětí do 5 let • Nejsou jasné známky dědičnosti, ačkoli může být několik postižených v rodině

DM 1. typu (1A) – Epidemiologie II Incidence pro ČR

DM 1. typu (1A) – Epidemiologie III Riziko vzniku diabetu pro příbuzné, pokud je diabetik v rodině je následující : • Riziko pro dítě jestliže otec má T1DM 7% • Riziko pro dítě jestliže matka má T1DM 2% • Riziko pro identické dvojče dítěte s T1DM 35% • Riziko pro sourozence dítěte s T1DM 5% Riziko pro běžnou populaci 1-2‰ 90% případů sporadicky sezónní výskyt - podzim, zima

Typ IA DM - Etiologie Imunologicky zprostředkovaná choroba Primární - buněčná imunita Primární - buněčná autoimunita - T-bb zprostředkovaný proces Primární autoantigen není znám - specifický epitop insulínu? Sekundárně se vyvíjejí specifické protilátky ICA (islet cell antibodies) IAA (insulin autoantibodies) GAD (nebo anti-GAD65-glutamic acid decarboxylase antibodies) ICA512/IA-2 (against islet protein tyrosine phosphatase) Phogrin/IA-2β Anti-carboxypeptidase H Predikce rizika vzniku 1A DM během 5 let GAD 50%, GAD plus IAA 65%, GAD plus ICA 85%

Pozitivita autoprotilátek Patogeneze DM 1. typu čas Genetická predispozice % beta buněk (? Spouštěcí faktory ?) Normální sekrece inzulínu Normální glykémie Manifestní diabetes C-peptid pozitivní negativní Pozitivita autoprotilátek

Typ IA DM - Etiologie Genetické vlivy - specifický gen nenalezen Riziko 1A DM u prvostupňových příbuzných pacienta- 15 krát vyšší než je riziko u běžné populace Konkordance u monozygotních dvojčat 35% Úloha HLA při familiárním výskytu Predisponující a „ochranné“ lokusy DRB1, DQA1 a DQB1 např. genetické markery pro zvýšené riziko: HLA DR3-DQA1*0501-DQB1*0201 genetické markery pro snížené riziko: HLA DR4-DQA1*0102-DQB1*0602 Genom - intenzivní výzkum vazeb ke specifickým genům: více než 13 lokusů potenciálně spojených se zvýšeným rizikem vzniku DM (výzkum u sourozenců) Současný výskyt jiných autoimunit celiakie –10% (většinou asymptomatická), autoimunitní thyreoiditis 20-30% (10% hypo), Addisonova nemoc - 1,6%, APS

HLA (IDDM1) Expert Reviews in Molecular Medicine, 2003

Typ IA DM - Etiologie Zevní vlivy Bílkovina kravského mléka Viry Skandinávské studie – korelace mezi sníženým počtem kojených dětí a zvýšenou incidencí DM (není jednoznačné!) Viry DM 1. typu a thyroiditis - spojené s kongenitální rubeolou P2-C protein Coxsackie B viru a GAD65 autoantigen mají homologní sekvence - indukce autoimunitní reakce (molekularní mimikry?) Vyšší prevalence PCR-detekované enterovirové infekce nebo anti-enterovirových Ab byly prokázány u počínajícího DM 1 Průkaz endogenního retroviru - těsná asociace s počátkem DM 1. typu

Diagnostika hyperglykémie normální glykémie / NGT - normální glukózová tolerance (plazma) nalačno: 3,3 – 5,6 mmol/l 2 hodiny po zátěži:  7,8 mmol/l IGT (impaired fasting glucose) / IGT – porucha glukózové tolerance nalačno: 5,6 – 6,9 mmol/l 2 hod. po zátěži 7,8-11,1mmol/l podezření na DM nalačno:  7,0 mmol/l 2 hod. po zátěži:  11,1 mmol/l Diabetes Care, 28, Suppl. 1, 37-41

T1DM – diagnóza jsou indikací k vyšetření: • glykosurie (> 55 mmol/l) • ketonurie ( > 4 mmol/l) • zachycená hyperglykémie ( > 11.1 mmol/l, 200 mg/dl) Jestliže není diagnóza jasná - indikujeme pomocná vyšetření: Opakované vyšetření glykémie, glukosurie, HbA1C Vyšetření autoprotilátek vztahujících se k diabetu (ICA,GAD,IAA,IA-2) Hodnocení rizikových faktorů (obesita, rodinná anamnéza T1DM nebo T2DM, autosomálně dominantní dědičnost diabetu ve vztahu k možnému genetickému defektu MODY) Dynamické testy

T1DM – klinické projevy Obvykle náhlý a akutní začátek s polyurií, polydipsií a známkami ketoacidózy minimum má pomalý začátek se symptomy postupně nastupujícími Další klinické známky Persistentní enuréza Abdominální bolest s nebo bez zvracení Vaginální nebo orální kandidóza hubnutí nebo neprospívání únava, irritabilita, snížení školní výkonnosti opakované kožní infekce

Léčba DM 1. typu Inzulín Edukace Dieta Monitoring Compliance

Léčba inzulínem Léčba hned po stanovení dg. Používáme lidský rekombinantní inzulín - snížení immunogenicity Princip léčby inzulínem dodat dostatek inzulínu během 24 h k zajištění bazální dodávky dodat bolusy inzulínu k ovlivnění glykémie po jídle Místa aplikace stehno břicho paže hýždě Různé aplikátory - pera, stříkačky, inzulínová pumpa

Různé typy inzulínu Typ inzulínu Začátek účinku (h) Vrchol účinku (h) Trvání účinku (h) Krátce působící analoga (Humalog) 0.15 1.0-1.5 3.0-5.0 Rychle působící (Humulin R, Actrapid) 0.5-1.0 2.0-4.0 5.0-8.0 Intermediální (Humulin N, Insulatard) 1.0-2.0 4.0-10.0 8.0-16.0 Dlouho působící Lantus, Levemir 2.0 není 18 - 24

Používaná inzulínová schémata Systém bolusů a bazálu Dvě injekce denně (batolata) směs rychle a intermediálně působícího inzulínu (před snídaní a hlavním večerním jídlem) Tři injekce denně (do 6 let) směs rychle a intermediálně působícího inzulínu před snídaní a večerním jídlem, rychle působící inzulín před obědem nebo svačinou 3x denně intermediálně působící inzulín po 8 hod. (kojenci, novorozenci) Čtyři injekce denně (nad 6 let) 3xdenně rychle působící inzulín před hlavními jídly a na noc 1 dávka intermediálně působícího inzulínu Inzulínová pumpa

Jídelní režim Jeden ze základních kamenů léčby a edukace nutná rovnováha mezi příjmem potravy, hladinou inzulínu a spotřebou energie Celkové denní rozložení dle zdrojů energie má být následující sacharidy >50% (vázané cukry) tuky 30-35% proteiny 10-15% (klesá s věkem) Kvantifikace sacharidů výměnné jednotky ( 1 v.j. = 12 g sacharidů)

Monitoring diabetika Self-monitoring glykémie je základním bodem režimu pomáhá monitorovat denně hladiny glykémie Nezbytné pro každodenní úpravy dávek inzulínu v domácím prostředí Detekce hypoglykémie Nutné k efektivnímu zvládnutí hyperglykémie při mimořádných stavech (nemoc..) Časování self-monitoringu glykemický profil (4/den, 9/den) Monitoring glukosurie Velmi hrubé hodnocení hladiny glykémie za několik předcházejících hodin – lze orientačně využít při ranním stanovení Monitoring ketonurie během nekontrolované hyperglykémie, infektů, po hypoglykémii; každý den ráno

Stanovení optimální kompenzace diabetika Glykosilovaný hemoglobin (HbA1C) Reflektuje hladiny glykémie za 6-12 týdnů Normální hladina < 4,2% (nediabetik) Optimální kompenzace diabetika < 6,0 % Suboptimální kompenzace 6,0-7,5% Špatná kompenzace > 7,5%

Diabetes mellitus 2.typu (T2DM) V dospělosti: hlavní forma diabetu u dětí: dříve neznámá, ale začíná se vyskytovat ve vyspělých zemích spolu s nárůstem dětské obezity častěji než T1DM se vyskytuje např. – v Japonsku nebo u některých etnických skupin (Native Americans, Canadians, African Americans, South Asian Indians, Pacific Islanders a Australian Aborigines) 80-90% jsou v době diagnózy obézní Většina dětí nebo dospívajících je v době dg. asymptomatická Mohou vyvinout DKA při některých mimořádných stavech - stres, nemoc... ! Jsou popisována i úmrtí na DKA a maligní hyperpyrexii při manifestaci T2DM Vysoké riziko chronických komplikací, které jsou akcelerovány

DM 2. typu - Etiologie neznámá Genetické (polygenní) factory jsou důležité Identická dvojčata mají 100% konkordanci T2DM Faktory životního stylu přejídání, nedostatek fyzické aktivity, nadměrný příjem sacharidových a energetických nápojů Vztah intrauterinní růstové retardace - excesivní postnatální výživa-obesita-hyperinsulinémie a insulinová resistence-diabetes, hypertenze, kardiovaskulární nemoci (metabolický syndrom)

Akantozis nigricans - hyperkeratotická ložiska nejčastěji v axile, na krku, v ohybech

DM 2. typu - Princip léčby Redukce hmotnosti Cvičení a zdravý životní styl kontrolovaný příjem kalorií a sacharidů perorální antidiabetika jako deriváty sulfonylurey a Metformin (event. alpha-glucosidase inhibitory a thiazolindiony) ev. inzulínová léčba

Charakteristické příznaky DM 1. a 2. typu u dětí a mladistvých Věk Během dětství Puberta Počátek Akutní, rychlý, těžký Variabilní (pomalý, prudký) Závislost na inzulínu Stálá Variabilní Inzulínová sekrece Chybí nebo nízká Citlivost k inzulínu Normální Snížená Genetika Polygenní Rasová/etnická distribuce Není, ale incidence je velmi variabilní Jisté etnické skupiny jsou zvláště rizikové Frekvence (% všech diabetiků mladého věku) Obvykle > 90% Většina států < 10% (Japonsko 80 %) Associace Autoimunita Ketóza Obezita Ano Častá Ne Řídká Závažná

Genetický defekt beta buněk: MODY - definice Maturity Onset Diabetes of the Young trvalá hyperglykémie diagnostikovaná před 25. rokem života, která může být léčena bez inzulínu déle než 2 roky. (R Tattersall, 1998) NIDDM s AD dědičností a časným začátkem NIDDM 5 let po stanovení dg. léčen bez inzulínu léčen nízkými dávkami inzulínu + zachovalá sekrece C- peptidu AD dědičnost ve 2 - 3 generacích nalezena podobná porucha metabolismu glukózy

MODY - typy 6 typů MODY dle genových defektů MODY1 - gen pro hepatální nukleární faktor-4α MODY2 - gen pro glukokinasu MODY3 - gen pro hepatální nukleární faktor-1α MODY4 - gen pro inzulínový promotorový faktor MODY5 - gen pro hepatální nukleární faktor-1β MODY6 - gen pro NeuroD 2 základní skupiny dle klinického projevu: A) MODY 1,3,4,5 a 6 = diabetes transkripčních faktorů B) MODY 2 = porucha funkce glukokinasy

A) diabetes transkripčních faktorů HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1, NeuroD regulace transkripce genů v β buňkách - v případě nositele mutace je tato regulace porušena mutace vede k tvorbě proteinu s omezenou schopností vazby na DNA zásah do embryonálního vývoje β buněk postupné selhávání schopnosti β buněk kontrolovat glykémii vede k závislosti nositele na inzulínu

diabetes transkripčních faktorů MODY 1 a MODY 3 postupná porucha kontroly glykémie manifestace diabetu mezi 10. - 30. rokem hyperglykémie (obvykle nad 12 mmol/l) bez ketoacidózy často polyurie, polydipsie při záchytu většinou - puberta, těhotenství vysoké riziko mikro- i makrovaskulárních komplikací léčba: inzulín (< 0.5 IU/kg/den), PAD prevalence: MODY3 20-70%, MODY1 5% MODY4 a 5 0-0,5%, MODY6 1.5%

MODY 1 a 3 - závěry Molekulárně-genetické vyšetření přispěje ke stanovení přesné diagnózy u rodiny s podezřením na MODY diabetes u jedinců bez diabetu lze stanovit riziko vzniku diabetu a v případě nosičství mutace doporučit včasné vyšetření časnější zahájení léčby přispívá ke zlepšení prognózy pacientů dobrá kompenzace může významně snížit rozvoj komplikací Nespolupracující pacient s MODY1 a MODY3 nemá DKA, ale má vysoké riziko diabetických komplikací !

B) glukokinasový diabetes Gen pro glukokinasu na 7p glukokinasa = enzym umožňující fosforylaci glukosy je to senzor β buněk pro glukosu nižší aktivita omezí vnímavost β buněk ke glukose

Regulace genů v β-buňce Cílové geny: PFK-2, GCK HNF-6 IPF-1 NeuroD HNF-4α HNF-3β Cílové geny: insulin, GLUT2, GCK, PEPCK, PFK-2, L-PK 5 of the 6 genes where mutations are cause of MODY are involved in a transcription factor network involved in regulation of important genes in the glucose metabolism. Notice, that HNF1a are regulated by HNF4a and this regulation is mediated through a binding site for HNF4a in the promoter of HNF1a. I will return to this later. The glucokinase, GCK, are part of the glucose sensing apparatus and not directly involved in insulin secretion and this fact could explain the milder phenotypes of MODY patients with a mutation in GCK. HNF-1α HNF-1β

Komplikace DM Akutní komplikace Chronické komplikace Hypoglykémie Diabetická ketoacidóza Chronické komplikace Vasculární ( diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) porucha růstu a pubertálního vývoje Skin conditions

Vaskulární komplikace Microvaskulární komplikace Retinopatie Nefropatie Neuropatie Rizikové faktory nižší věk při manifestaci DM délka trvání DM špatná kompenzace vysoký krevní tlak kouření abnormální hladiny lipidů Macrovaskulární komplikace

Diabetická retinopatie I Typy retinopatie časná nebo základní retinopatie (není zraková porucha) Microaneurysmata Hemorhagie tvrdá a měkká ložiska (exudáty) Intra-retinal microvascular abnormalities (IRMA) retinopatie ohrožující zrak Maculární edém Pre-proliferativní retinopatie (progresivní IRMA, infarzace vláken retinálního nervu způsobí „bavlněné tečky“) Proliferativní retinopatie (tvorba nových cévních formací v retině a/nebo na povrchu vitreous posterior, retinální a sklivcové krvácení, fibrozní reakce a subsequentní poškození retiny)

Diabetická retinopatie II Screening Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech nebo se začátkem puberty a následně pravidelně Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy a následně pravidelně Oftalmoskopické vyšetření provedené oftalmologem Fotografování fundu – bezpečné, neinvazivní a senzitivní vyšetření s možností jasné dokumentace Prevence zlepšení compliance, nekouřit sledování microalbuminurie a krevního tlaku Intervence Laserová fotokoagulace (prevence amoce sítnice) ACE inhibitory; dobrá kompenzace

Diabetická nefropatie I Diabetická nefropatie a end-stage renal failure (poslední fáze chronického selhání ledvin) jsou hlavní příčinou mortality mladých dospělých s T1DM (v poslední dekádě výskyt nefropatií klesá se zlepšením léčby pacientů a lepší kontrolou glykémie) Symptomy zvýšení a persistence albuminurie Zvýšení krevního tlaku je asociováno s nefropatií Microalbuminurie Albumin excretion rate (AER) 30-300 mg za 24-h sběru moče Při potvrzené persistentní microalbuminurii je vhodné pátrat po retinopatii, neuropatii a dyslipidemii

Diabetická nefropatie II Screening Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech nebo se začátkem puberty a následně pravidelně Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy a následně pravidelně Prevence dobrá kompenzace, nekouřit pravidelná kontrola krevního tlaku Intervence zlepšit compliance omezit excesivní příjem proteinů ACE inhibitory

Diabetická neuropatie Klinicky vyjádřená neuropatie je vzácná u dětí a dospívajících s uspokojivou kompenzací Symptomy Necitlivost, bolest, křeče a parestézie porucha vibračního čití mizení šlachových reflexů Abnormality v autonomním nervovém systému (palpitace, močová inkontinence , změny papilárního reflexu …) Electromyografie Sensitivní test pro detekci subklinické neurologické poruchy Prevence dobrá kompenzace, nekouřit Intervence zlepšit kompliance - kompenzaci pacienta

Porucha růstu a pubertálního vývoje Může nastat v následujících případech trvale špatná kompenzace zhoršení nutričního stavu sdružené onemocnění (hypotyreoza, celiakie,..) Pravidelné sledování a stanovení růstového tempa a vývoje je základním kamenem dobré péče o dětského diabetika

Kožní problémy Lipoatrofie Lipohypertrofie V současnosti vzácně díky humánní vysoce čištěným inzulínům Lipohypertrofie častý problém - díky opakovaným injekcím do stejného místa absorpce inzulínu z těchto míst je více erratic zlepšuje se při pečlivém střídání míst aplikace Necrobiosis lipoidica diabeticorum lividní lehce vyvýšené nebo atrofické kožní léze s příležitostně bledým nebo ulcerujícím centrem (bérce) příčina neznámá, kontoverzní léčba a nejistá prognóza častější výskyt u špatně kompenzovaných diabetiků

Necrobiosis lipoidica diabeticorum