Session IV Professor Stanley Kaye Royal Marsden Hospital London, UK The shift, moving forward

Základní úvahy 1.Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování? –přežití bez progrese (PFS) –celkové přežití (OS) –perspektiva pacientů –vliv na kvalitu života 2.Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem? –klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce) –cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP) –funkční zobrazovací metody

Základní úvahy 3.Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat? –léčba do progrese –pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině –nové kombinace: týdenní paklitaxel intraperitoneální chemoterapie jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky –po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem

Professor Stanley Kaye Royal Marsden Hospital London Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích

Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu: bude to „velká chvíle“? Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny Kaye SB. J Clin Onc, 25, , 2007, edit. Malé molekuly inhibující receptor – inhibitory tyrosinkinázy – P P– P–P– – P P– P–P– – P P– P–P– VEGF VEGF receptor-2 Kationový kanál  Permeabilita Protilátky inhibující VEGF Bevacizumab Protilátky inhibující VEGF receptor Solubilní VEGF receptory (VEGF-TRAP) Ribozymy Migrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití Lymfangiogeneze Angiogeneze Inhibitory tyrosinkinázy

GOG 218 ICON-7 Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20 %; perforace střeva <2 %) A co celkové přežití? Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese Poměr rizik: 0,70 a 0,81 HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti Souhrn informací o produktu Avastin Roche Data on File Perren, et al. NEJM Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Doba (měsíce) CP + Av15  Pl (Arm II) CP + Pl  Pla (Arm I) CP + Av15  Av15 (Arm III) I CP + Pla  Pl (n=625) II CP + Av15  Pl (n=625) III CP + Av15  Av15 (n=623) Medián PFS (měsíce) 10,611,614,7 HR (95% CI) 0,89 (0,78–1,02) 0,70 (0,61–0,81) p jednostranný test (log rank) 0,0437*<0,0001* CP (n=764) CP + Av7,5  Av7,5 (n=764) Medián PFS (měsíce) 17,319,0 HR (95% CI)0,81 (0,70–0,94) Log-rank testp=0, ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Doba (měsíce) 17,319,0 15% Pravděpodobnost přežití bez progrese

Perren, et al. NEJM 2011 Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV) ve studii ICON7 Podskupina s vysokým rizikem CP (n=234) CP + Av7,5  Av7,5 (n=231) Úmrtí, n (%) 109 (47)79 (34) Medián, měsíce 28,836,6 Log-rank test p=0,002 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,64 (0,48–0,85) Přežití 1 rok (%)8692 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití

Zásadní otázky 1.Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme? 2.Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch? 3.Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě? Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné? “Kdy se má nemoc vrátí?” “Můžete s tím něco dělat?” “Jaká je odvrácená strana té léčby?” Názor Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence

Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch? Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce –Co je suboptimální cytoredukce? jakékoli reziduum, nebo reziduum >1 cm? Cirkulující biomarkery –pVEGF-A jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní? –polymorfismus Funkční zobrazování –je DC-MR při primární léčbě užitečný?

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu? Trvání léčby –AGO-OVAR 17 Léčba rekurentního/resistentního onemocnění –OCEANS, GOG-0213, AURELIA Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu –GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA Kombinace s intraperitoneální chemoterapií –GOG-0252 Opakovaná léčba Avastinem –MITO/MaNGO

Počet v riziku CG + Av CG + Pl Aghajanian, et al. ASCO 2011 OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií CG + Pl → Pl (n=242) CG + Av15 → Av15 (n=242) Příhody, n (%) 187 (77,3)151 (62,4) Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti) 8,4 (8,31–9,66) 12,4 (11,40–12,71) Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) Log-rank p 0,484 (0,388–0,605) <0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Doba (měsíce)

Kdy budou nová data GOG-0213 Data o účinnosti a bezpečnosti OCTAVIA Konečná data o bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012) OCTAVIA přežití bez progrese AURELIA přežití bez progrese (přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě Avastin při rekurenci OCEANSAURELIA GOG-0252 přežití bez progrese GOG-0262 Data o účinnosti a bezpečnosti ICON 7 Konečné hodnocení celkového přežití AURELIA kvalita života Konečné hodnocení celkového přežití

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu? Nové kombinace –anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF, léky rozrušující cévy („disrupting agents“) –inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP) Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci

Jiné antiangiogenní léky U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii Inhibitory tyrosinkinázy LékMolekulární cílVýsledek CediranibVEGFR/PDGFRRandomizovaná studie fáze III, relaps (ICON-6) SunitinibVEGFR/PDGFRAktivita při monoterapii PazopanibVEGFR/PDGFRRandomizovaná studie fáze III, primární léčba SorafenibVEGFR/PDGFR/RAFAktivita při monoterapii Vargatef (BIBF 1120)VEGFR/PDGFR/FGFRRandomizovaná studie fáze III, primární léčba Cabozantinib (XL184)VEGFR/METOdpověď 32 % vč. 29 % odpovědí při onemocnění rezistentním/refrakterním k platině – probíhající studie fáze II

Ano Ne Reziduum po operaci? Avastin + chemoterapie (režim s platinou) Chemoterapie (režim s platinou) Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin? Citlivost k platině? Avastin + chemoterapie Chemoterapie Ano Ne Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace Rekurence Intervalová cytoredukce Primární operace Ovariální karcinom stádia III/IV Neoadjuvantní chemoterapie

Avastin v léčbě karcinomu vaječníků Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech

For the first time in 15 years