Autoimunitní imunopatologické stavy

Úvod Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky

Autoimunitní imunopatologické stavy Významná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity Více tělních soustav – systémové autoimunity V současnosti: Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity Dobrá laboratorní diagnostika Nespecifická léčba

Historie: Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění: Charakterizovat autoAg Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů 70.léta – HLA systém 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě

Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání Autoimunitní reakce Humorální Buněčného typu

Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR) Způsobují funkční změny Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)

INDUKCE TOLERANCE Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag Udržování tolerance – na dvou úrovních Centrální Periferní

Centrální tolerance Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni Opakování:

V thymu probíhá : Pozitivní selekce Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA Negativní selekce Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní

Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly ___________________________________________ V kostní dřeni Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni

Periferní tolerance Doplňuje toleranci centrální Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity Probíhá ve tkáních a uzlinách Udržována různými způsoby: Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum

_________________________________________ Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus _________________________________________ Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti CNS, testes

PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace Vnitřní faktory (genetické) Vnější faktory (zevního prostředí) Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace

Faktory vnitřní - genetické Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách Hlavní vnitřní faktory jsou: Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. Repertoár TcR, způsob prezentace Ag Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)

HLA B27 HLA DR2 HLA DR3 HLA DR4 m.Bechtěrev, RR 87,4 Goodpastuerův sy, RR 15,9 Roztroušená skleróza, RR 4,8 HLA DR3 Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 SLE, RR 5,8 Celiakie Myasthenia gravis, RR 2,5 HLA DR4 Revmatoidní artritida, RR 4,2 Pemphigus, RR 14,4

Geny kódující cytokiny Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2 Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10

Geny řídící apoptózu Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska: Fagocyty Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická

Asociace s imunodeficity Primární i sekundární Deficit IgA – autoimunita 2x častěji Faktory hormonální Většina autoimunit – ženy Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod

Výsledky dlouholetých studií: Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži __________________________________________ Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné

Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron Příklad: RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu SLE – zhoršení během těhotenství Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)

Receptory pro estrogen na Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce Receptory pro estrogen na Monocytyech NK T-ly, zvláště paměťových

Faktory vnější Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují Infekce Stres Léky + jiné chemikálie ÚV záření

Vliv infekcí na rozvoj autoimunity Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření) Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci

Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat: Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“ Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) Intermolekulový - SLE

Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání Sekvenční – shoda ve složení AK Strukturní - shoda prostorového uspořádání

Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly Shoda v sekvenci AK Gln-Lys-Ser-Gln… na M proteinu Str.pyogenes na myosinu srdeční svaloviny Sekvence AK 247-279 GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu Protein P2-C u virů coxackie B Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu

Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: Neuroendokrinní osy Hormonální dysbalance Př.: pacienti s RA – zesílena aktivita Th1 Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα Omezené aktivity Th2 (IL-4) Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů

AUTOPROTILÁTKY Přirozené autoAb…IgM, malé množství Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace Schopnost poškozovat tkáň Jsou prediktivní Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou Obtížná interpretace laboratorních výsledků