Patofyziologie předčasného porodu doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Mechanizmus začátku porodu Zásadní změna v poznání specificky lidský/jedinečný proces zvířecí modely vyhovují pouze částečně

biologie předčasného porodu ? Proč princip chápání biologie předčasného porodu ?  poznání mechanizmu  prevence  léčba

Včasný versus předčasný Porod Včasný versus předčasný Stejný mechanizmus

Čistokrevní kůň  Pony 332 ± 2.8 dny Čistokrevní kůň 339 ± 3 dny Pony 325 ± 3 dny Transfer embrya Čistokrevní kůň  Pony 332 ± 2.8 dny Pony  čistokrevní kůň 331 ± 2.7 dny Závěr Rozhoduje fetální i mateřský genom + vlivy prostředí Goncalves et al.

Včasný versus předčasný porod Porod v termínu Výsledek fyziologické aktivace porodních mechanizmů Předčasný porod Důsledek patologických procesů

Včasný versus předčasný porod Porod = syndrom Shodný mechanizmus ↓ aktivovaná decidua příprava děložního hrdla zvýšená/předčasná kontraktilita myometria

Předčasný porod Pojem "předčasný porod" nemá vypovídající hodnotu o příčině

Myocyt myometria struktura funkce

Názvosloví Parturition změny vedoucí k přípravě porodu Labor & Delivery děložní aktivita & vypuzení plodu z dělohy

Týdny versus Hodiny Porod je akutní proces ↑ frekvence a intenzita děložních kontrakcí zkrácení a dilatace hrdla dělohy vypuzení plodu (obvykle 24 hod.) Parturition příprava na akutní proces (obvykle týdny)

The initiation of parturition and the onset af labor. Cunningham et al. from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

Biochemical mediators involvd in to four phases of parturition. Norwitz et al. from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

Délka těhotenství těhotenství u lidí přibližně 38 týdnů (po početí) etnické odlišnosti Myš závisí na zralosti plicní tkáně Člověk - vývoj placenty - zvláště na expresi genu pro - corticotropin-releasing hormon (CRH) v placentě

Pace maker porodu u člověka Placenta Exprese genu pro corticotropin-releasing hormon (CRH) „Placentární hodiny“

Dynamika CRH Načasování porodu určují "placentární hodiny"

Corticotropin-releasing hormone (CRH) 41-aminopeptid Vale et al in 1981 Centrální produkce paraventricularní jádro hypotalamo-hypofyzární systém = stresová reakce  ACTH -endorfiny Periferní tkáň T-lymfocyty Placenta – masivní produkce

CRH tvorba CRH placentou jen u primátů opice - vrchol produkce CRH uprostřed gestačního období pouze u lidoopů nastává exponenciální vzestup hladiny CRH, jako u lidí lidé a lidoopi tvoří v krevním oběhu vazebný protein pro CRH (CRHBP) konec těhotenství hladina CRHPB ↓↓↓ = biologická dostupnost CRH roste ↑↑↑

CRH tvorba v placentě roste s vývojem těhotenství exponenciálně maximum v době porodu vrcholí Předčasný porod exponenciální vzestup rychlý Prodloužené těhotenství exponenciální vzestup pomalejší

Corticotropin-releasing hormone receptors (CRHR) dvě receptorové formy typ I a 2 oddělené genetické kódování (CRHR1 and CRHR2 )

CRH matka Syncytiotrofoblast  CRH, progesteron, a estrogeny  ↑↑↑ plod ↑matka Kortizol  ↑ CRH gen= ↑ CRH

ACTH  nadledviny  kortizol a DHEAS zrání plic  nadledviny CRH plod (receptory hypofýza a fetální nadledvina) UV  CRH  CNS ACTH  nadledviny  kortizol a DHEAS zrání plic  nadledviny kortizol a DHEAS kortizol  CRH DHEAS  estrogen

Myometrium několik CRH receptorů CRH - receptory Myometrium několik CRH receptorů Těhotenství nejběžnější forma receptoru = CRH1α vyvolává disociaci podjednotky α G-proteinu převádí signály CRH receptoru do intracelulárních efektorů udržování relaxace myometria

Myometrium několik CRH receptorů CRH - receptory Myometrium několik CRH receptorů Porod změna formy receptoru  útlum relaxace aktivace cesty proteinu Gαq aktivace proteinkinázy C a kontraktilní pochody CRH posiluje kontrakce oxytocinem a PG

CRH jednorázové stanovení CRH = malou citlivost pro stanovení termínu porodu u těhotných žen jsou velké rozdíly v hladinách CRH ale vysoká hladina CRH = zvýšeného rizika předčasného porodu nejpřesněji predikuje dynamika mateřského CRH

Nejpřesnější biomarkery porodu (začátek do 48 hodin) leukocytóza nad 12.000 před 28. týdnem CRH po 28. týdnu Hill Jaquelyn L. et al.: Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers. Am J Obstet Gynecol 2008; 190:468.e1-468.e9.

Pokus o predikční model pro termín začátku porodu CRH Pokus o predikční model pro termín začátku porodu (náchylnost k předčasným porodům) Stanovení CRH metodicky náročné (nestabilita analytu) finančně nákladné Bohaté vlastní zkušenosti…

CRH Avšak… ne všechny předčasné porody jsou důsledkem změn v tvorbě placentárního CRH

Předčasný porod infekce resp. zánět NE ! uteroplacentární ischemie přepětí dělohy abnormální reakce na štěp alergické jevy poruchy děložního čípku hormonální poruchy stres

CRH Takže… nízká hladina plasmatického CRH u matky nebezpečí předčasného porodu nevylučuje

CRH hodnocení hladin CRH zřeteli etnicita černé Američanky = ↓ hladinu CRH dynamika koreluje přesně

Kortizol a DHEAS  plíce  surfaktant A + fosfolipidy  plodová voda  amnion   COX 2 a PG E2  prostup (chorium a decidua) do myometria

Aktivace myometria v době porodu Exprese skupiny proteinů tzv."proteiny, související s kontrakcemi„ (contraction-associated proteins) Proteiny,  před porodem způsobuji: změknutí děložního hrdla rytmická kontrakční činnost

Extracelulární matrix (ECM) Mýtus: uzávěrový sfinkterový mechanizmus = NE !!! ECM: makromolekuly – kolagen, proteoglykany, elastin, glykoproteiny, fibronektin Tzn. genetická aktivita….

3 období ECM Proliferační (začátek těhotenství) ↑ myocyty ↑ anti-aptotické proteiny (BCl-1 a BC-xL) Hypetrofické (2.polovina) kolagen 1 a kolagen III a kaldesmon ↓↓↓ progesteron Kontraktilní (parturition) změny buněčné membrány změny intracelulární ( ↑ aktin a  aktin)

Contraction-associated proteins Stimulace součinnosti mezi molekulami bílkovin aktinu a myosinu a vyvolávají kontraktilitu myometria Navýšení vzrušivost jednotlivých individuálních buněk myometria Podpora mezibuněčné soudržnosti (connectivity), souhra a umožnění vzniku synchronních kontrakcí

Proteiny – kontraktilita myocytů Kontrakce=interakce mezi aktinem a myosinem Aktinu z formy globulární na filamentózní  aktin se dále musí připojit k cytoskeletu na vazebných místech buněčné stěny  vývoj tahu (tenze); v těchto místech se pojí buňka k mezibuněčné matrix

Proteiny – kontraktilita myocytů Myosin aktivace fosforylací myosin-kinázou lehkých řetězců enzym je aktivován kalmodulinem + intra-Ca2+ Po depolarizaci myocytu influx extracelulárního Ca2+ (voltage regulated calcium channels) nastává uvolnění nitrobuněčných zásob Ca2+ další zvýšení intracelulárního Ca2+ Interakci myosin-aktin = kontrakce svalu

Kanály Ca2+ Kanály blokuje (tlumení kontrakcí) Nifedipin Kanály otvírá (působí děložní kontrakce) Prostaglandiny E a F Oxytocin

Bílkoviny - excitabilita myocytů Myocyty elektrochemický gradient sodíko-draslíková pumpa vnitřek myocytu je vnějšku trvale negativní

Bílkoviny - excitabilita myocytů Těhotenství Draslíkový kanál řízen koncentrací Ca2+ elektrickým napětím (↑efflux K+) polarizace, resp. hyperpolarizace = relaxace Porod změna distribuce a funkci těchto kanálů

Bílkoviny - excitabilita myocytů Porod ↓ stimulace k depolarizaci nastává influx Ca2+ - ubývání sympatických receptorů β 2 a β 3 - rozšiřují K+ kanály

Proteiny – buněčná soudržnost (intercellular connectivity) Porodní aktivita myometria = nutnost synchronizace (synchronizace elektrické aktivity) aktivita buněk myometria musí být současná pak účinné kontrakce  vypuzení plodu v děloze neexistuje regulátor (pacemaker) Podobné buňky = nedávno objeveny Elektrické vedení - spojovací myofibrily

Proteiny – buněčná soudržnost (intercellular connectivity) myocyty spojeny kanály/póry (gap junctions) = polymery bílkoviny zvané connexin 43 kanály  myocyty fungují společně a v souladu

tkáně s nízkou soudržností (konektivitou) myocytů Porod Myometrium Těhotenství tkáně s nízkou soudržností (konektivitou) myocytů Porod  tkáň o význačné soudržnosti (connexin 43) Příčina vzniku pórů = endokrinní a parakrinním uvolňováním PG F 2α + místním uvolněním iontů Ca2+ Extenzivní soudržnost  polarizované (relaxované) myocyty depolarizují  depolarizace (kontrakce) po celé děloze

Myometrium příprava k porodu Parturation nízká soudržnost (konektivita) myocytů  (konverze) = ↑↑↑soudržnosti

Další mechanizmy… význam progesteronu zralost plicní tkáně aktivace myometria zvýšeným napětím aktivace plodových obalů zrání děložního hrdla (cervical softening)

Děkuji za pozornost