Farmakoterapie neuropatické bolesti MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Neuropatická bolest „bolest vyvolaná poškozením nebo dysfunkcí senzorických drah na periferii nebo v centrálním nervovém systému“ „bolest generovaná nervovým systémem“

BOLEST COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NÁDOROVÁ BOLEST antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin NEUROPATICKÁ

(neuropatická bolest) Opioidy silné, slabé tzv. adjuvancia (neuropatická bolest) Neopioidní (COX-inhibitory) NSA paracetamol

Prevalence neuropatické bolesti Diabetická neuropatie – 11-35 % diabetiků vyvine neuropatickou bolest Postherpetická neuralgie – prevalence PHN v jedné studii – 3,6 % u starších pacientů CMP – až 8% má centrální neuropatickou bolest Low-back pain – často neuropatická složka, radikulární bolest u 1,5 – 4,3 % populace Častý výskyt post-chirurgické bolesti, traumata nervů, aj.

Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n=14 Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n=14.986 – telefonicky + lékař 7.7% 7.5% 6.4% 6.0% This slide describes the results from the Neuropathic Pain Patient Flow Survey, an extensive survey conducted in the UK, France, Germany and Spain. One part of the survey included random digit dialing to 14, 986 people who were asked a series of questions about pain and medical diagnoses they had received. Any person who did not have a formal diagnosis of neuropathic pain, but who had features consistent with neuropathic pain, was reviewed by an expert to confirm the presence of absence of neuropathic pain. In total 1010/14,986 (6.7%) fulfilled criteria for neuropathic pain (which included axial back pain with a neuropathic component). The key talking points on this slide are as follows: The overall prevalence of neuropathic pain was similar across 4 large European countries (6.0-7.7%). This suggests that approximately 1 in 15 adults are experiencing neuropathic pain of some description at any given time.1 Although the true prevalence of neuropathic pain in the general population has been little studied, the literature suggests that only 1 to 2%2 of the general population may be affected. The results of the Neuropathic Pain Patient Flow Survey suggest that the global prevalence of neuropathic pain may be under-estimated in the literature. References 1. Data on file, Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey 2. Chong et al. J Pain Symptom Manage. 2003;25:S4-11. Patients with axial back pain with a neuropathic component included in the survey Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey

Medikace používaná k terapii neuropatické bolesti Medications with established efficacy represent a small proportion of Rx All other 2% Anticonvulsants 13% Local anesthetics 6% Antidepressants/ mood stab. 4% Tranquilizers 9% Opioids 4% This slide shows the range of medications prescribed for the treatment of neuropathic pain, according to worldwide prescription data collated by IMS Health Inc., a provider of audited prescription data to the pharmaceutical industry.1 The slide represents data compiled during October-December 2003 in which 143 million prescriptions were written worldwide for neuropathic pain diagnosis codes. The key talking points on this slide are as follows: The wide variety of different types of medication prescribed for neuropathic pain reflects the fact that there is currently little consensus on the optimal pharmacological treatment of neuropathic pain, and that practices vary greatly worldwide.2 Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-narcotic analgesics are the most commonly prescribed medications for neuropathic pain. Unfortunately, these primary analgesic therapies used for neuropathic pain are frequently ineffective.2 The high proportion of NSAID prescriptions in this database probably reflects the traditional approach to the treatment of all chronic pain, even though there is little evidence to support the use of NSAIDs in the treatment of neuropathic pain. The treatment of neuropathic pain is largely empirical, often relying on data from small, inadequately designed clinical trials or anecdotal evidence.2 Antidepressants and antiepileptic drugs (AEDs) have some of the best evidence to support their use in the treatment of neuropathic pain.2 The data on the slide suggest, however, that only a relatively small proportion of patients are prescribed these treatments. References 1. IMS global Rx data 4Q 2003 2. Chong et al. J Pain Symptom Manage. 2003;25:S4-11. Additional key words: TCA Non-narcotic analgesics 21% NSAIDs (incl. COX-II) 41% IMS global Rx data 4Q 2003 (n=143 million Rx)

Léčba neuropatické bolesti ANTIDEPRESIVA ANTIEPILEPTIKA OPIOIDY TCA (amytriptylin)  SNRI (venlafaxin, duloxetin) DNRI (bupropion) CBZ, PHT  gabapentin, pregabalin Morfin  oxycodon, tramadol

Klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány – stabilizující léčiva antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích clonazepam, gabapentin antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin GABA-B agonisté…..baclofen

Mechanismy účinku léčiv v terapii neuropatické bolesti mozek TCA, SSRI, SNRI tramadol opioidy descendentní inhibice NA/5-HT opioidní rec. centrální senzitizace Ca2+: GBP, PGB, LTG, LVT NMDA: ketamin, dextromethorphan periferní senzitizace MÍCHA Na+: CBZ, PHT, TPM, LTG lidocain, mexiletin TCA podle Beydoun 2003

Opioidy v terapii neuropatické bolesti účinek srovnatelný s antidepresivy opioidy meta-analýza (Eisenach et al., 2005) 8 klinických studií 2001-2003 (4-8 týdnů) => lepší než placebo Morfin, oxykodon, methadon, levorfanol tramadol celkové NNT = 3,5 (Cochrane library 2004)

Morfin + gabapentin gabapentin + morfin u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie n=57; cross-over design; 5-týdenní sledování Gilron – NEJM 2005

AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti

Pregabalin se váže na 2- podjednotku napětím řízených kalciových kanálů Extracelulární prostor 1 g d II I III IV Lipidová dvojvrstva Klíčové body z této strany: Schematické znázornění jednoho Ca2+ kanálu (130 Å napříč). Hlavním pórem vedoucím ionty je alplha1 (a1) podjednotka, která se vyskytuje nejméně v 10 různých typech. Nejméně 8 typů se nachází v centrálním nervovém systému, ale pouze tři typy (Cav2,1 = N-typ, 2,1= P/Q-typ a 2,3 = R-typ) přiléhají k neuronálním synaptickým vezikulám. Beta podjednotky se nacházejí výhradně v cytosolu buněk a souvisejí s a1 podjednotkami, pomáhají správnému skládání proteinu, vybíhají do buněčné membrány a jako odpověď na fosforylaci buněčnými kinázami modulují funkci a1 (Arikkath 2003, Catterall 1996) Alpha2-delta (a2-d) podjednotky kromě toho, že váží pregabalin, pomáhají ve správném skládání a začlenění a1 podjednotek do buněčných membrán a také modulují funkci kanálů (viz. další strana; Arikkath 2003). Poznámka: (a1) podjednotky kalciových kanálů v srdci a cévách jsou dihydropyridin-senzitivní (L-typ nebo Cav1,1, 1,2, 1,3) a jsou cílem látek používaných pro léčbu hypertenze. Blokátory kalciových kanálů používané v léčbě kardiovaskulárních chorob (např. verapamil) blokují pór vedoucí ionty kalciových kanálů typu L (Catterall 1996). Naproti tomu pregabalin neblokuje ani nesnižuje proud iontů kalciových kanálů typu L a není in vivo spojen se snížením krevního tlaku nebo změnami srdečního rytmu. Protein vázající pregabalinu byl stanoven pomocí biochemické a molekulárně biologické techniky jako a2-d pomocný protein spojený s napětím řízenými kalciovými kanály (Gee et al. 1996). Protein a2-d se také nachází ve spojení s kalciovými kanály jiných tkání, jako je např. kosterní svalovina, ale předpokládá se, že vazba v jiné než nervové tkáni nemá žádný farmakologický účinek. Další informace od farmakologického experta k objasnění otázek. Studie mutací s výměnou nebo delecí a2-d proteinu prokázaly, že mutace v blízkosti N-konce ve velké míře změnily vazbu gabapentinu (Wang et al. 2001). Oba proteinové toxiny (conopeptidy, agatoxin) a nepeptidové blokátory kalciových kanálů (např. verapamil) blokují pór a1 podjednotky i za nepřítomnosti a2-d proteinů. Pregabalin neblokuje pór vedoucí ionty. Pregabalin a gabapentin jsou jedinými látkami na trhu, o kterých je známo, že se váží na a2-d podjednotky. Ostatní analgetika, antikonvulziva, anxiolytika a mnoho dalších aktivních sloučenin ovlivňujících CNS se na tomto místě neváží. Knockout dalece proteinu a2-d typu 1 je u myši letální Literatura Arikkath and Campbell. Curr.Opin.Neurobiol. 2003;13(3):298-307. Catterall and Bioenerg. Biomembr. 1996; 28:219-230. Gee et al., J Biol.Chem. 1996; 271:5768-5776. Wang et al., Biochem.J. 1999; 342:313-320. Additional key words: AED, antiepileptic, mechanism of action, MOA, pharmacology Cytoplasma vazba 3-10 x silnější > gabapentin II-III b Arikkath and Campbell. Curr Opin Neurobiol. 2003;(3):298-307.

Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony Modulace hyperexcitovaného neuronu pregabalinem Hyperexcitovaný neuron1 Klíčové body pro tento snímek: Mechanismus působení pregabalinu je odlišný od několika známých mechanismů působení antiepileptických a analgetických látek. Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony pomocí následujícího mechanismu: Pregabalin se váže na presynaptické neurony na alpha2-delta (a2-d) podjednotce napětím řízených kalciových kanálů. Vazba látky snižuje influx kalciových iontů do presynaptických zakončení. Snížení influxu kalcia snižuje nadměrné uvolňování excitačních neurotransmiterů (např. glutamátu, substance P, noradrenalinu) Preklinické studie na zvířatech ukazují, že tento mechanismus účinku zodpovídá za antikonvulzivní, analgetické a anxiolytické působení pregabalinu. Tato zjištění vycházejí z prací na experimentálních preklinických modelech. Klinický význam u lidí není znám. Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA (Pro další informace viz předchozí snímky o účincích pregabalinu na influx kalcia a uvolnění neurotramiterů) Další klíčová slova: farmakologie, mechanismus účinku, MOA, alpha2-delta, iont kalcia, kalciové kanály, podjednotky, neurotransmiter, glutamát, substance P, noradrenalin, norepinefrin, neuropatická bolest, epilepsie, mozek, mícha, vazba *Does not affect Ca++ influx in normal neurons

Periferní neuropatická bolest: ojedinělý klinický vývojový program 10 randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studií Celkem n=2750 4 PHN (n=1034) 5 DPN (n=1378) 1 DPN + PHN (n=338) Tento snímek podává přehled 10 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií neuropatické bolesti, které byly do dnešního dne provedeny. V této tabulce nejsou zahrnuty otevřené pokračovací studie, ve kterých pacienti, jež dokončili dvojitě zaslepené studie pokračovali v užívání pregabalinu. Klíčové diskusní body pro tento snímek: Toto je největší klinický vývojový program, který byl do dnešního dne proveden pro látku používanou v léčbě neuropatické bolesti. Poznámka: většina léků na neuropatickou bolest není pro tuto indikaci schválena a nebyla tedy více klinicky zkoumána. 4 studie PHN se stabilní dávkou zkoumaly dávkování, které kolísalo mezi jednotlivými studiemi od 75 do 600 mg/d. Dávky byly podávány v režimu 3x denně nebo 2x denně. 5 studií DPN se stabilní dávkou zkoumalo dávkování, které kolísalo mezi jednotlivými studiemi od 75 do 600 mg/d. Dávky byly podávány v režimu 3x denně nebo 2x denně. Jedna studie s flexibilnídávkou dávkou zahrnovala pacienty jak s postherpetickou neuropatií (PHN), tak diabetickou polyneuropatií (DPN). Literatura Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-13 týdnů Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-12 týdnů Flexibilní/stabilní dávka pregabalinu 150-600, 600 mg/d 12 týdnů Data on file, Pfizer Inc

Dávka pregabalinu (mg/d) Počet reagujících pacientů (50% snížení bolesti)* v rámci 10 klinických studií periferní neuropatické bolesti ***P 0,001 vs. placebo *** 47% *** 34% *** 26% 19% Tato strana ukazuje souhrnnou analýzu 10 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studií (jak s dávkovacím režimem 3x denně, tak 2x denně) u pacientů 18 let věku s neuropatickou bolestí spojenou s DPN nebo PHN (studie 014, 029, 040, 131, 149, 030, 045, 127, 196, 155; 5-13 týdenní trvání). Výsledky nezahrnují LYRICU (pregabalin) 75 mg/d (neúčinná dávka) nebo část studie PHN/DPN s flexibilní dávkou (studie 155 měla jednu část se stabilní dávkou LYRICY 600 mg/d, která je zahrnuta do analýzy, a druhou část s flexibilní dávkou LYRICY 150-600 mg/d). Pacientům byla na základě randomizace přidělena léčba buď placebem nebo LYRICOU 150, 300 nebo 600 mg/d. Jelikož je LYRICA vylučována ledvinami, a proto je nutná úprava dávkování u pacientů s renální insuficiencí, ve 3 studiích dostávali pacienti s nízkou clearancí kreatininu (CLcr) (>30 a 60 mL/min) ve skupině s přiřazenou léčbou LYRICOU v dávce 600 mg/d maximální dávku 300 mg/d, ale byli analyzováni v rámci skupiny s dávkou 600 mg/d. Ze zbývajících 7 studií byli vyřazeni pacienti s clearance kreatininu 60 mL/min. Primární proměnnou účinnosti bylo průměrné konečné skóre bolesti v jednotlivých skupinách užívajících LYRICU v porovnání s placebem; průměrné konečné skóre bolesti bylo získáno ze skór bolesti uvedených v záznamech bolesti za posledních 7 dní léčby. Odpověď byla definována jako snížení skóre bolesti 30% nebo 50% od počáteční fáze do konce studie. Klíčové diskusní body pro tento snímek: Na tomto snímku je uveden poměr pacientů reagujících 50%. 30% snížení skóre bolesti bylo dříve prokázáno za klinicky důležité (Farrar et al. 2001); 50% snížení skóre je považováno za klinicky významné a je často používáno pro srovnání odpovědi na léčbu v rámci klinických studií různých látek. Poměr reagujících pacientů 50% byl významně vyšší pro LYRICU ve všech třech dávkách než placebo. Skoro polovina všech pacientů léčených LYRICOU v dávce 600 mg/d měla 50% snížení skóre bolesti. Poměr reagujících pacientů byl srovnatelný v rámci programů DPN a PHN. Podobné množství pacientů léčených LYRICOU mělo 50% snížení skóre bolesti ve studiích DPN (27-44%) a PHN (25-48%) v dávkovacím rozmezí 150-600 mg/d (viz další snímky). Literatura Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA Farrar et al. Pain 2001;94:149-158 Další klíčová slova: diabetes, diabetický, postherpetický Dávka pregabalinu (mg/d) NNT = 3,2 – 4,2 * 50% snížení skóre bolesti od počátku do konce ve studiích DPN a PHN Data on file, Pfizer Inc

TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin !? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

TCA - NÚ anticholinergní úč. suchost sliznic (oko, ústa, pochva), zácpa, retence moči, kognitivní poruchy, erektilní dysfunkce, sinusová tachykardie, porucha akomodace čočky či zvýšení nitroočního tlaku antihistaminové úč. sedace, váhový přírůstek adrenolytické úč. posturální hypotenze, synkopa, erektilní dysfunkce kardiotoxické úč. prodloužení PR, QT, QRS kožní reakce exantém, urtika, fotosenzitivita zvýšení záchvatové pohotovosti u predisponovaných jedinců při zahájení či ukončování léčby

venlafaxin, bupropion venlafaxin…..Rowbotham 2004 diabetická neuropatie, 6-týdnů, n = 244, NNT = 4,5 bupropion………Semenchuk 2001 různé neuropatie, n=41, 6 týdnů, vs. placebo NNT = 1,6 ?!

duloxetin – SNRI studie u diabetické neuropatie 12-týdenní, n = 457 Goldstein – PAIN 2005

NMDA antagonisté … smíšené výsledky Ketamin silný NMDA blokátor vysoký výskyt NÚ možnost lokální aplikace Dextrometorfan … + diabetická, posttraumatická neuropatie … - trigeminální neuropatie Memantin jen malé klinické studie se smíšenými výsledky

Ziconotid, lacosamid ziconotid lacosamid blokátor kalciových kanálů N-typu pro intratékální aplikaci k terapii refrakterní bolesti (neuropatické, nádorové) lacosamid antiepileptikum studie u diabetické neuropatie (n=69)

Kanabinoidy a neuropatická bolest CB – 1 receptory – neurony – CNS i periferie CB – 2 receptory – imunitní buňky, mikroglie, keratinocyty analgesie v mnoha modelech neuropatické bolesti po perifererní i centrální aplikaci (anandamid – AEA) dalším cílem FAAH !!! centrální NÚ při aplikaci CB-1 agonistů zatím jen klinické studie s extrakty z kanabis (dronabinol, Sativex) - smíšené výsledky centrální bolest po MS; n = 24…NNT = 3,45 ! kombinace s opioidy, neopioidy