ANA 1197 Summary slides Problematika péče o nedobře kompenzované pacienty s diabetes mellitus 2.typu a novinky ve farmakoterapii DM2 as.MUDr.Pavlína Piťhová Interní klinika UK 2. LF a FN v Motole Praha, 3.4.2009

Cíle léčby diabetu 2. typu ANA 1197 Summary slides Cíle léčby diabetu 2. typu normoglykémie stav bez hypoglykémií redukce hmotnosti zabránění vzniku pozdních komplikací mikrovaskulárních makrovaskulárních kvalita života stejná jako u zdravého člověka snížení morbidity a mortality

% Incidence per 1000 patient years UKPDS 10 20 30 40 50 60 <6 6-<7 7-<8 8-<9 9-<10 10+ Updated HbA1c (%) % Incidence per 1000 patient years Myocardial infarction Microvascular disease UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.

Snížení HbA1c o 1% sníží riziko.... p<0.0001 p=0.035 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 Redukce rizika (%) Any diabetes-related death Myocardial infarction Stroke Peripheral vascular disease* Microvascular disease Cataract extraction Diabetes-related death All-cause mortality 21 14 12 43 37 19 Stratton IM et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321: 405-412

Přirozený vývoj diabetu 2 .typu ANA 1197 Summary slides Přirozený vývoj diabetu 2 .typu Glukóza Normální stav IGT/diabetes postprandiální glykémie Hladina plazmatické glukózy lačná glykémie 7 mmol/l inzulínová rezistence Relativní funkce -buněk sekrece inzulínu Slide 6-6 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE Natural History of Type 2 Diabetes The natural history of type 2 diabetes shows the progressive emergence of the disorder. Well before diagnosis, patients may have had significant hyperglycemia for years, perhaps more than a decade. Patients with type 2 diabetes have altered islet b-cell function and impaired inzulín action in varying degrees. Plasma glucose may rise above normal in early adulthood, and as age-related declines in b-cell function occur—together with less physical activity and increases in adipose tissue mass—plasma glucose continues to rise. By the time diabetes is diagnosed, plasma glucose may range from 180 to 220 mg/dL. It has been estimated that only about one third of the population has acceptable glycemic control by current standards. Based on the progressive nature of diabetes, complications that may take years to develop are often already present at the time of diagnosis. Riddle MC. Tactics for type II diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:659-677; Skyler JS. inzulín therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapies of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby- Year Book Inc; 1998:108-116. 20 10 10 20 30 Roky diabetu Převzato z Mezinárodního diabetického centra ( International Diabetes Center (IDC)). Minneapolis, Minnesota. 6-6

Léčba diabetes mellitus (↑ inzulinémie) sekretagoga inzulínu exogenní inzulín Inzulínová rezistence dieta cvičení metformin glitazony (↓ spotřeby inzulínu) Inzulínová sekrece -inhibitory α-glukosidázy

ADA/EASD algoritmus pro management diabetes mellitus 2.typu Diagnóza Úprava životního stylu + metformin ne HbA1c > 5,3% ano Přidej bazální inzulín (nejvíce účinné) Přidej sulfonylureu (nejlevnější) Přidej glitazon (nehrozí hypoglykémie) HbA1c > 5,3% HbA1c > 5,3% HbA1c > 5,3% Intenzifikuj inzulín Přidej glitazon Přidej bazální inzulín Přidej sulfonylureu

Zlepšení inzulínové rezistence ANA 1197 Summary slides Zlepšení inzulínové rezistence postprandiální glykémie Hladina plazmatické glukózy lačná glykémie 7 mmol/l inzulínová rezistence Relativní funkce -buněk sekrece inzulínu Slide 6-6 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE Natural History of Type 2 Diabetes The natural history of type 2 diabetes shows the progressive emergence of the disorder. Well before diagnosis, patients may have had significant hyperglycemia for years, perhaps more than a decade. Patients with type 2 diabetes have altered islet b-cell function and impaired inzulín action in varying degrees. Plasma glucose may rise above normal in early adulthood, and as age-related declines in b-cell function occur—together with less physical activity and increases in adipose tissue mass—plasma glucose continues to rise. By the time diabetes is diagnosed, plasma glucose may range from 180 to 220 mg/dL. It has been estimated that only about one third of the population has acceptable glycemic control by current standards. Based on the progressive nature of diabetes, complications that may take years to develop are often already present at the time of diagnosis. Riddle MC. Tactics for type II diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:659-677; Skyler JS. inzulín therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapies of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby- Year Book Inc; 1998:108-116. 20 10 10 20 30 Roky diabetu Převzato z Mezinárodního diabetického centra ( International Diabetes Center (IDC)). Minneapolis, Minnesota. 6-6

↓ produkce glukózy v játrech Mechanismus účinku metforminu metformin Střevo : ↑ anaerobního metabolismu glukózy Tuková tkáň : ↑absorpce a oxidace glukózy ↑ laktát ↓ mastné kyseliny Játra : ↓ glukoneogeneze ↓ glykogenolýzy ↓ oxidace mastných kyselin Sval : ↑absorpce a oxidace glukózy ↑ glykoneogeneze ↓ oxidace mastných kyselin ↓ produkce glukózy v játrech ↑ utilizace glukózy ↓ glykémie

Bezpečnost metforminu: laktátová acidóza ANA 1197 Summary slides Bezpečnost metforminu: laktátová acidóza Laktátová acidóza – prevalence 0.03 LA/1000 pacientů/rok Vzniká nejčastěji při podání biguanidů nemocným s kontraindikacemi Metformin podaný v terapeutickém rozmezí (0.5–3.0 g/den) není nebezpečný při respektování kontraindikací. Je vhodné snížit dávku u osob vyššího věku Metformin safety: lactic acidosis Metformin-associated lactic acidosis (MALA) is a much-discussed potential complication associated with the use of metformin. Most cases of MALA have been observed in patients with contraindications to metformin, and MALA is extremely rare when metformin is used as indicated. There is no evidence that the dosage of metformin, within its approved range of dosages, or metformin plasma levels predispose patients to MALA. However, as the renal clearance of metformin is reduced in elderly patients, the metformin dosage should be reduced accordingly in this population. Howlett HC, Bailey CJ. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 1999;20:489-503. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of ‘metformin-associated lactic acidosis’. Diabetes, Obesity and Metabolism 2000;2:1-7. Chan NN, Brain HPS, Feher MD. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity. Diabetic Medicine 1999;16:273-81. Howlett & Bailey. Drug Safety 1999;20:489-503 Lalau & Race. Diabetes Obes Metab 2000;2:1-7 Chan et al. Diabetic Medicine 1999;16:273-81

Glitazony (Thiazolidindiony) Stimulace transkripčních faktorů v adipocytech, aktivace jaderného receptoru PPAR-gamma Ovlivněním postreceptorové cesty snižují inzulínoresistenci : zvyšují citlivost periferních tkání (buněk svalů a tukové tkáně) inhibují lipolýzu redukují glukoneogenezi efekt antioxidační Klinický efekt: snižují : glykémii inzulinémii triacylgyceroly volné mastné kyseliny glykohemoglobin krevní tlak zvyšují HDL cholesterol Pioglitazon (Actos), rosiglitazon (Avandia)

Rosiglitazon a rizika ICHS ANA 1197 Summary slides Rosiglitazon a rizika ICHS Centrální obezita Hyperinsulinémie DM 2. typu Hypertenze Mikroalbuminurie Dyslipidémie Endoteliální dysfunkce  viscerální tuk  HDL ( HDL2),  sdLDL  mikroalbuminúrie RSG Insulinová rezistence  hyperglykémie  TK RSG has a favourable impact on a wide range of risk factors for cardiovascular disease, including: - Insulin resistance1 - Hyperglycaemia2 - Hypertension3 - Dyslipidaemia4-6 - Microalbuminuria7 - Reduced vascular reactivity8 - Elevated plasminogen activator-1 (PAI-1)9 - Elevated C-reactive protein (CRP).10 By ameliorating these risk factors, RSG has the potential to decrease atherosclerosis/cardiovascular disease. References 1. Carey DG et al. Obes Res 2002; 10: 1008-1015. 2. Lebovitz HE et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 280-288. 3. St John Sutton M et al. Diabetes Care 2002; 25: 2058-2064. 4. Cobitz A et al. Rosiglitazone increases HDL-cholesterol levels in patients with type 2 diabetes mellitus. DALM 2001. Abstract. 5. Murphy K, Salzman A. Rosiglitazone is superior to glyburide in establishing long-term glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Presented at the Endocrine Society, June 2000. Abstract/poster 1827. 6. Freed MI et al. Am J Cardiol 2002; 90: 947-952. 7. Bakris G. J Hum Hypertens 2003. In press. 8. Natali A et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2). Abstract 573-P. 9. Freed M et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1): A267. Abstract 1024. 10. Haffner SM et al. Circulation 2002; 106: 679-684.  plasma insulinémie Ateroskleróza, kardiovaskulární nemoci  endoteliální funkce

Kontrola postprandiální hyperglykémie ANA 1197 Summary slides Kontrola postprandiální hyperglykémie postprandiální glykémie Hladina plazmatické glukózy lačná glykémie 7 mmol/l inzulínová rezistence Relativní funkce -buněk sekrece inzulínu Slide 6-6 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE Natural History of Type 2 Diabetes The natural history of type 2 diabetes shows the progressive emergence of the disorder. Well before diagnosis, patients may have had significant hyperglycemia for years, perhaps more than a decade. Patients with type 2 diabetes have altered islet b-cell function and impaired inzulín action in varying degrees. Plasma glucose may rise above normal in early adulthood, and as age-related declines in b-cell function occur—together with less physical activity and increases in adipose tissue mass—plasma glucose continues to rise. By the time diabetes is diagnosed, plasma glucose may range from 180 to 220 mg/dL. It has been estimated that only about one third of the population has acceptable glycemic control by current standards. Based on the progressive nature of diabetes, complications that may take years to develop are often already present at the time of diagnosis. Riddle MC. Tactics for type II diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:659-677; Skyler JS. inzulín therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapies of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby- Year Book Inc; 1998:108-116. 20 10 10 20 30 Roky diabetu Převzato z Mezinárodního diabetického centra ( International Diabetes Center (IDC)). Minneapolis, Minnesota. 6-6

Relativní přispění lačné a postprandiální glykémie k celkové diurnální hyperglykémii v jednotlivých kvintilech HbA1c Adaptováno podle : Monnier , Diabetes Care 2003; 26: 881 - 885

Inhibitory  glukozidáz Indikace: zejména obézní diabetici 2. typu s postprandiální hyperglykémií, v kombinaci Základní účinek: inhibice střevních glukozidáz s následným zpomalením vstřebávání sacharidů Kontraindikace: chronická onemocnění GIT, autonomní neuropatie s projevy postižení GIT Nežádoucí účinky: dyspepsie, diarrhoe Akarbóza (Glucobay), voglibóza, miglitol Prevence diabetu – STOP NIDDM – redukce rizika o 32%, snížení rizika kardiovaskulárních komplikací

Prandiální regulátory (glinidy) Indikace: diabetes 2. typu zejména s postprandiální hyperglykémií Základní účinek: intenzivní, ale krátkodobé (cca 1-2 hodiny) zvýšení inzulínové sekrece Nežádoucí účinky: hypoglykémie Repaglinide (Novonorm 0,5, 1, 2mg 3xdenně)

Deriváty sulfonylurey Indikace: diabetes 2. typu, zejména bez obezity, kombinovaná léčba s inzulínem Základní účinek: zvýšení sekrece inzulínu Kontraindikace: těžká dekompenzace diabetu, alergie, významné snížení perorálního příjmu Nežádoucí účinky: protrahované hypoglykémie, lékové interakce glibenklamid (Glucobene 1,75 nebo 3,5mg tbl, Maninil 1 nebo 5mg tbl), gliclazid (Diaprel MR tbl) – 1 až 4 tbl denně – studie Advance! glipizid (Minidiab tbl) gliquidon (Glurenorm tbl) glimepirid (Amaryl 1, 2, 3, 4mg tbl)

Hormony ostrůvkových α- a β-buněk regulují glukózovou homeostázu Langerhansovy ostrůvky α – buňky (modré) β-buňky (červené) Depozita amyloidu Zdravý jedinec: α-buňky produkují glukagon β-buňky produkují inzulín Diabetik 2.typu: -α-buňky produkují nadbytek glukagonu -β-buňky nestíhají vyrábět inzulín

Nová „perorální antidiabetika“ Inkretin-minetika = analoga GLP1 Exenatid (Byetta) Liraglutid Inhibitory DPP-IV Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin

Nový paradigm časná farmakoterapie minimalizace hypoglykémie cvičení ochrana funkce β-buněk maximalizace citlivosti na inzulín minimalizace váhového přírůstku dieta/redukce váhy mnohočetná kombinační léčba k ovlivnění všech přítomných patofyziologických defektů

..…aby normální glukózová tolerance nebyla jen osamělými stopami v písku…..