AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martin Liška

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA rozvíjí se po prolomení autotolerance způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na T-independentními antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B lymfocytů) → nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytů

IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE II typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpura III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémová - postiženo více orgánů a tkání Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndrom Vaskulitidy Sarkoidóza

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

AUTOPROTILÁTKY Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) kožní postižení postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida) lupusová nefritida postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) primární - projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM celkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) sekundární - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

Vaskulitidy zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

Klasifikace Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

Dermatopolymyozitida systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky dysfagie, postižení dýchacích svalů myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

Diagnostika v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu abnormální elektromyogram ( nízké potenciály motorických jednotek) biopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace)

Autoprotilátky ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

Systémová skleróza skleróza kůže a/nebo dalších orgánů Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT) Limitovaná forma je mnohem lehčí Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

Immunologické nálezy ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

Smíšená choroba pojiva (MCTD) Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom) Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Ulcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Crohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

Primární biliární cirhóza chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym

Primární biliární cirhóza Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie, ikterus Laboratorní vyšetření: elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, cholesterolu, zvýšení C3 složky komplementu, zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení IgM Pomocná vyšetření: biopsie jater

Autoprotilátky Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep2 buňky

Autoimunitní hepatitidy autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY typ I - autoprotilátky proti SMA, ANA, ANCA, SLA typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Poporodní thyreoiditida Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom Atrofická gastritida s perniciózní anémií

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty TGI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu nedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DM imunologie: autoprotilátky proti GAD- dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

Autoimunitní polyglandulární syndromy postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

Klasifikace Typ I Typ II Typ III Candidiáza Addisonova choroba Hypoparathyreoidismus Autoimunitní postižení reprodukčního systému Alopecie, Malabsorpce Autoimunitní hepatitida Typ II Addisonova choroba Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow) IDDM Autoimunitní postižení reprodukčního systému,Vitiligo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis) Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) Myasthenia gravis Roztroušená skleróza

Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

Myasthenia gravis onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky projevy: postupně progredující svalová slabost postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva (potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů) Pomocná vyšetření: EMG

Roztroušená skleróza chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM GLUKOKORTIKOIDY LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY ANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINY SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-1 Ra) PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF ß)

GLUKOKORTIKOIDY Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu → v cytoplazmě se vážou na specifické receptory → konformační změna receptoru → přestup do jádra a vazba na DNA aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1) Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby (pulzní terapie) Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Dlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokých Azathioprin- zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů → útlum syntézy RNA a DNA působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem RA, SLE, RS, transplantace Mykofenolát mofetil → blok syntézy guanosinu → inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami transplantace solidních orgánů

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Cyklofosfamid → alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA → snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie) RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace Metotrexát - antagonista kys.listové, blok syntézy DNA → snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2 RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurin (fosfatáza) → brání transkripci a produkci IL-2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. Alogenní transplantace orgánů Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus Cyklosporin A a tacrolimus - blok buněčné aktivace na přechodu z fáze G0 do G1

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteiny Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózy Myší původ – tendence k nahrazení lidskými imunoglobuliny Humanizované – myší protein jen v oblasti přímo reagující s antigenem Nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), transplantační imunologie (anti-CD3) Nosiče cytostatik, radioizotopů k cílené léčbě nádorů

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy cytotoxické látky : alkylační látky - cyklofosfamid analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus monoklonální protilátky Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem - inzulin, thyreoidální hormony

Imunosupresivní léčba po transplantaci Ideál: navození specifické stabilní tolerance, umožní trvalé přežívání transplantátu bez nutnosti imunosuprese. trvalá IS - základní podmínka dlouhodobé funkce štěpu Cíl: zabránit imunitní reakci příjemce vůči aloštěpu a rejekci, současně co nejvíce zachovat obranyschopnost příjemce k jiným Agg (infekci)