Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně Prevence a možnosti léčby komplikací vzniklých po medikamentózní léčbě karcinomu prostaty a benigní prostatické hyperplázie Ivan Anděl Urologické oddělení Krajské nemocnice T.Bati, a.s. ve Zlíně

Karcinom prostaty (KP) Lokalizovaná forma (indikovaná ke kurativní radioterapii) neoadjuvantní a konkomitantní léčba LHRH analogy zpravidla spolu s antiandrogeny a po skončení ozáření se užívá adjuvantní léčba bicalutamidem 150mg Lokálně pokročilá a diseminovaná forma mohou být podávána LHRH analoga (nahrazující oboustrannou chirurgickou orchiektomii) samostatně anebo s antiandrogeny prevence kostních komplikací (fraktury, komprese míchy, hyperkalcemie) se užívají bisfosfonáty po přechodu do stádia hormonálně refrakterního karcinomu je nasazena chemoterapie

1. Antiandrogeny Antiandrogeny - kompetitivně inhibují efekt androgenů v cílové buňce vazbou na androgenní receptory a tím brání navázání testosteronu. Podle chemické struktury:  Nesteroidní - bicalutamid,  flutamid, nilutamid    Následkem je  testosteronu provázené jeho zvýšenou aromatizací, která vede ke zvýšení plazmatického estradiolu. Výsledkem je pak bolestivá gynekomastie, jež je muži velmi negativně vnímána. Zvýšený sérový testosteron částečně neguje antiandrogenní efekt a vede k ochraně erektilní funkce, která je zachována u 70-80% pacientů užívajících antiandrogeny. Steroidní - cyproteron  acetát Kromě blokace androg. receprotů má také účinek antigonadotropní a gestagenní (vyvolává poruchu libida i spermiogeneze)

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 1. Antiandrogeny Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: návaly horka po orchiektomii (medikamentózní anebo chirurgické) – nízké dávky megestrol acetátu (80 mg/den) či cyproteron acetátu (50 – 150 mg/den) gynekomastie při terapii antiandrogeny – ještě před zahájením terapie provést preventivní RTG ozáření prsních žláz dávkou 8-12 Gy osteoporóza při androgenní blokádě – sledování kostní denzity

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 1. Antiandrogeny Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: hepatotoxicita antiandrogenů - nepodávat u pacientů s hepatální lézí, u ostatních sledovat jaterní testy riziko trombembolické nemoci (TEN) při léčbě cyproteron acetátem - absolutní kontraindikace podání po prodělané TEN (i v anamnéze), u ostatních profylakticky kyselina acetylosalicylová 100mg denně průjmy při terapii flutamidem – zaměnit za bicalutamid 50mg

LHRH analoga: buseriln, goserelin, triptorelin Působí centrálně na úrovni přední hypofýzy tím, že stimulují sekreci luteinizačního hormonu (LH) Kontinuální podávání způsobí dvoufázovou odpověď: Nejprve vzroste sekrece LH a testosteronu („flare up“ fenomén), který je následován pádem hladin obou hormonů během 2-4 týdnů a tím dosažení medikamentózní kastrace. Zhoršení stavu pacienta (zhoršení bolestí, návaly horka, mikční obtíže až močová retence, vznik míšní komprese). Vzniku těchto stavů lze zabránit současným podáním antiandrogenu.

Výhodou medikamentózní kastrace je, že není nevratná 2. LHRH analoga Nežádoucí účinky dlouhodobého podávání LHRH analog jsou stejné jako při subkapsulární orchiektomii: návaly horka „hot flushes“ alterace a ztráta ochlupení ztráta libida a erekce citlivost prsních bradavek osteoporóza úbytek svalové hmoty anémie změna profilu krevních lipidů snížení kognitivních funkcí Výhodou medikamentózní kastrace je, že není nevratná Nevýhodou jsou vysoké finanční náklady

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 2. LHRH analoga Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: „flare up“ po nasazení LHRH analog – v úvodu, týden před zahájením aplikace LHRH analog, začít podávat cyproteron acetát v dávce 100mg 2x denně samostatně, následně zahájit aplikaci LHRH analoga a současně podávat cyproteron acetát ve stejné dávce ještě 3-4 týdny, poté je možné ho vysadit návaly horka při dlouhodobé terapii LHRH analogem – nízké dávky cyproteron acetátu (50 – 150 mg/den)

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 2. LHRH analoga Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: ztráta libida a erekce – intermitentní androgenní blokáda by měla být nabídnuta mužům s aktivním sexuálním životem. Po vysazení LHRH analoga se stává muž potentní a obnovuje se libido. U těchto mužů by neměla být proto provedena chirurgická orchiektomie

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 2. LHRH analoga Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: osteoporóza, úbytek svalové hmoty, anémie, změna profilu krevních lipidů, snížení kognitivních funkcí – intermitentní androgenní blokáda musí být vedena dle stanoveného protokolu: kdy po vysazení terapie je sledován stav pacienta a hodnota PSA. Po jeho vystoupání nad určitou hranici se LHRH analoga aplikují a po opětovném poklesu PSA vysazují. Nežádoucí účinky mají remitující průběh a tím se zlepšuje kvalita života pacienta. Jak bylo prokázáno ve studiích, celková doba přežití se v tomto režimu nezkracuje !

3. Bisfosfonáty Bisfosfonáty: Jako prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, kompresivní zlomeniny obratlů, radiační a operační léčba kostí, hyperkalcemie vyvolaná nádorem). Zejména jejich injekční formy (kyselina zoledronová) jsou spojeny s rizikem stomatitidy, až osteonekrózy čelisti (zpravidla po extrakci zubu) a možným renálním postižením

Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: 3. Bisfosfonáty Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: osteonekróza čelisti – před zahájením léčby provést sanaci chrupu, během léčby upozornit stomatologa na probíhající podávání bisfosfonátů, jako doplněk léčby je vždy současně podáván vitamin D v dávce 400 IU denně a kalcium 500mg denně selhání ledvin – před podáním vyšetřit kreatinin, jeho hodnoty je třeba sledovat i během léčby, pacient musí být při podání infuze bisfosfonátu řádně hydratován

Benigní prostatická hyperplázie (BPH) Klinickou manifestací BPH jsou LUTS (Low Urinary Tract Symptoms). Jejich míra se zjišťuje dotazníkem I-PSS (International Prostate Symptoms Score) Je-li symptomové skóre nad 8 bodů a pacient obtíže shledává jako obtěžující, měla by být zahájena léčba alfablokátorem (tamsulosin, doxazosin, alfuzosin, terazosin) Je-li prostata větší než 30g a(nebo) hodnota PSA větší než 1,5 ng/ml je možné podávat blokátory 5-alfa reduktázy (finasterid, dutasterid) Kombinovaná terapie alfablokátorem a blokátorem 5-alfa reduktázy snižuje riziko progrese BPH (operace, močová retence) za cenu mírně vyšších nežádoucích účinků

1. Alfablokátory Alfablokátory - působí snížením dynamického prvku obstrukce prostaty antagonizací adrenergních alfareceptorů zodpovědných za tonus hladké svaloviny v prostatě a hrdle močového měchýře. Nejčastější nežádoucí účinky : bolesti hlavy závratě ortostatická hypotenze astenie ospalost zduření nosních sliznic retrográdní ejakulace

Tamsulosin 1. Alfablokátory má nejnižší procento výskytu ortostatické hypotenze a měl by být proto podáván přednostně pacientům nad 70 let věku. Pacient má být upozorněn na syndrom „první dávky“, protože první 3 dny po nasazení preparátu je pravděpodobnost hypotenze nejvyšší. Pacienti užívající blokátory fosfodiesterázy 5 (Viagra, Cialis, Levitra) musí v den jejich užití alfablokátor vynechat pro nebezpečí potenciace hypotenzního účinku nejvyšší výskyt retrográdní ejakulace ze všech léků této skupiny (10-30%), po vysvětlení je pacientem zpravidla akceptována

Tamsulosin 1. Alfablokátory v retardované formě má výborný farmakokinetický profil s užíváním jednou denně a prokázaným příznivým ovlivněním nykturie neměl by být podáván pacientům před oční operací (katarakta) anebo vysazen alespoň 2 týdny předem. Byl opakovaně popsán „syndrom plovoucí duhovky“ (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), jenž může vést ke komplikacím oční operace

Doxazosin 1. Alfablokátory má nižší výskyt retrográdní ejakulace (0,4%) NESMÍ být podáván v monoterapii pacientům v léčbě hypertenzní choroby (je zapotřebí kombinace s diuretikem) neboť ve studii ALHAT byl při monoterapii hypertenzní choroby zaznamenán vyšší výskyt srdečního selhání

Doxazosin 1. Alfablokátory pacienta je třeba upozornit na „syndrom první dávky“ retardované formy umožňují podávání jednou denně

Alfuzosin 1. Alfablokátory má nejnižší výskyt retrográdní ejakulace podává se v obvyklém dávkování 2x denně a první dávka má být vždy podána na noc

2. Blokátory 5-alfa reduktázy Tyto preparáty (finasterid, dutasterid) blokují v buňkách konverzi testosteronu na aktivní dihydrotestosteron a tím zmenšují objem prostaty (o cca 20%). Nasazení finasteridu vede k erektilní dysfunkci v 8% a snížení libida v 6% (u dutasteridu 6% a 4%) . Po roce užívání se dostává výskyt nežádoucích účinků v sexuální oblasti na úroveň placeba (5 %) a je méně častý u pacientů s PSA nad 1,4 ng/ml.

2. Blokátory 5-alfa reduktázy Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: ovlivnění sexuálního života - před zahájením léčby blokátorem 5-alfareduktázy provést vyšetření sexuálních funkcí pomocí dotazníku IIEF (International Index of Erectile Function), protože u mužů ve věkovém rozmezí 50-59 let udává sex.dysfunkci 1/3 mužů (30,1%), mezi 60-69 rokem 1/2 mužské populace (51,10%) a mezi 70-79 rokem věku jsou to již 3/4 (75,6%), navíc LUTS jsou nezávislým rizikovým faktorem sexuální dysfunkce, nezávislým na věku a komorbiditách. U pacientů s LUTS/BPH je proto její výskyt ještě vyšší než v normální populaci. IIEF umožňuje monitorovat poruchu i během léčby

2. Blokátory 5-alfa reduktázy Doporučená opatření k ovlivnění nežádoucích účinků: užívání finasteridu snižuje hodnotu PSA po 6 měsících na polovinu a je prokázáno, že nesnižuje záchyt karcinomu prostaty. Studie PCPT ukazuje dokonce na možné použití v chemoprevenci KP těhotné ženy a ženy, které mohou být potencionálně těhotné se nesmějí dotýkat rozdrcených ani rozlomených tablet přípravku z důvodu možného vstřebávání, které může mít za následek vznik abnormalit zevních pohlavních orgánů plodu mužského pohlaví

Děkuji za pozornost