Senologie - nemoci prsu Michael J. Halaška Gynekologicko-porodnická klinika 2.LFUK a FN Motol  

I. Prs jako orgán reprodukční orgán - zabezpečení výživy sekundární pohlavní znak - - vymezuje dospělost ženy - hraje významnou roli v sexuálním životě - zvyšuje šance na trhu poptávky S. Freud - role při uspokojování orálního libida - nedostatek kojení vede ke zýšené náchylnosti k závislostem

II. Stavba 15-20 laloků (lobus), které se dělí na 20-40 lobulů základní struktura žlázy: terminální duktolobulární jednotka (TDLU)          - skládá se z tzv. acinů a terminálního intralobulárního duktu          - hormonálně sentitivní estrogeny - duktus, progesteron, prolaktin - lobus          - velikost 0,3-0,6 mm (10-100/lobulus)          - zde vzniká většina ca

II. Stavba - TDLU

II. Stavba - cévní zásobení rr. perforantes z a. mammaria interna (a. thoracica interna) a. mammaria externa (a. thoracica lateralis) a. thoracoacromialis a. thoracica suprema (a. axillaris)

II. Stavba - venosní zásobení circulus Luschke (okolo mamily) circulus Halleri (pod areolou)

II. Stavba - lymfatická drenáž přední a laterální části do uzlin podél a. thoracica lateralis a do axily horní části do apikální axily a subklavikulárních u. vnitřní části podél a. thoracica interna do mediastinálních LU

III. Vyšetřovací metody samovyšetření (2-3 cm) fyzikální vyšetření – pohled, pohmat (1-2cm) UZ: 7,5 MHz, lineární sonda - výborně rozlišuje mezi solidní a cystickou rezist., doplnění MG, u těhotných žen - susp: hypoechogenní, nerovné kontury, halo sign, posteriorní akustický stín, orientace vertikální MRI, CT, SPECT, PET duktografie: indikováno při suspektní sekreci

III. Vyšetřovací metody cytologie a) sekreční: z bradavky b) punkční (FNA) - ne u podezření na malignitu - 15-20% falešně negativních výsledků benigní maligní

III. Vyšetřovací metody biopsie: a) otevřená biopsie b) punkční biopsie – core-cut biopsy (14 G)

III. Vyšetřovací metody core cut: paralelně k hrudníku (pneumotorax) ve fixační tekutině fibroglandulární tkáň klesne, zatímco tukový nereprezentativní vzorek plave mikrokalcifikace se můžou rozpustit - fixace v ethanolu úspěšnost: 100%, je-li UZ, kde je vidět defekt v tumoru u mucinosního ca je riziko implantačních meta.

III. Vyšetřovací metody c) Mammotome - vakuově asistovaná biopsie - nelze histologicky hodnotit hranice d) ABBI systém: - 3D lokalizace - 20 mm průměr - lze histologicky hodnotit hranice biopsie

III. Vyšetřovací metody

III. Vyš. metody-mamografie nad 35 let odhalí nádory od 1-3 mm dávka 0,1-0,2 rad ( riziko úmrtí na ca po MG = riziko úmrtí na ca plic po vykouření 3 cigaret) a) screeningová: 1. 45-69 á 2 roky - redukce mortality 20-45% b) diagnostická: při specif. symptomech

III. Vyš. metody-mamografie

III. Vyš. metody-mamografie

III. Vyš. metody-screening Incidence V roce 1992 byla incidence ca prsu v UK o 40% vyšší než v roce 1979 Po zavedení screeningu v roce 1988 je signifikantní redukce mortality Mortalita Zavedení screeningu 110 Mortalita žen ve věku 55-69 110 100 100 90 90 80 80 Although the incidence of breast cancer in the UK increased steeply following the introduction of screening in 1988, it levelled off in 1992 at about 25% higher than in 1987 In the UK between 1990 and 1994, mortality from breast cancer (age 55–69) declined steeply. This may have been due to the widespread adoption of tamoxifen, as well as to the introduction of screening in 1988 Mortality from breast cancer in the US also declined between 1989 and 1993, partly as a result of mammographic screening and the consequent increase in early diagnosis of the disease Reference Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 1950 60 70 80 87 90 94 Rok Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 4

III. Vyšetřovací metody % pravděpodobnost detekce 100 MG US 80 palpace 60 40 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 velikost nádoru v mm

IV. Benigní onemocnění prsu jsou odrazem fysiologických procesů probíhajících v prsu v průběhu jeho vývoje, cyklických změn při menstruačním cyklu a involuce tato stadia se v jednotlivých obdobích života prolínají obtížné stanovení hranice mezi normalitou a patologií

IV. Benigní onemocnění prsu A) Neproliferující léze: RR < 1,5 fibroadenom, cysty, metaplázie, fibroadenóza, lehká forma duktální hyperplazie, papilom B) Proliferující léze bez atypií: RR 2-3 střední a těžká forma duktální hyperplazie, mnohočetná papilomatoza C) Proliferující léze s atypiemi: RR 4-5 atypická duktální/lobulární hyperplázie Dupont,WD.,Page DL.,N Engl J Med,1985, 312:146-151

1a. Fibroadenom okrouhlá, dobře ohraničená léze vzniká v lobulu H: a) perikanalikulární b) intrakanalikulární P: - proliferace epitelových i stromálních komponent - je pouhou aberací od normálního vývoje - hormonálně dependentní - u mladých žen je šance na vymizení léze

1b. Fibroadenom V: UZ: - variabilní tvar, někdy coarse kalcifikace, v důsledku hyalinizace se může objevovat spikulizace okrajů - velké FA mohou podléhat cystické degeneraci+hemoragie MG: - hladce ohraničená léze nezvyšuje riziko karcinomu prsu, avšak zbytečná otevřená biopsie prsu ano italská studie: v případech extirpace RR=2,0 bez chirurgie (jen sledování) RR=0,97 daná léze je evidentně benigní - nutno využít všechny dostupné metody (existují karcinomy, které mohou vypadat jako fibroadenom)

2. Cysty jedna z nejčastějších změn E: z lobulárních acinů H: dominance stromální složky: fibróza, fibrocystické změny V: UZ: hladká vnitřní stěna, anechogenní, zvýšený odraz ze zadní stěny, je-li tlak tekutiny, pak je léze kulatá, jinak je oválná, většinou multilokulární MG: zvýšená denzita prsu terapie: konzervativní, vhodná je punkce při nejistotě o charakteru, nebo při obtížích

3a. Fibrocystické změny neproliferující léze prsu E: často u nullipar, časná menarché, neuživatelky HAK, sp. aborty v anamnéze P: dysproporce involučních změn mezi epitelem a stromatem - předčasné vymizení stromatu - distenze acinů a lobulů (převaha epitelové složky) H: až v 90% fibróza, cysty, adenoza, lymfoidní infiltrace, periduktální zánět, nadprodukce vaziva + reakce epitelu

3b. Fibrocystické změny symptomy: - mastodynie, nateklé prsy - přítomny u 50-90% žen mezi 35-50 lety věku, často asymptomaticky - intenzita „mastopatických“ změn nekoreluje s intenzitou potíží terapie: konzervativní (omezit čaj, kávu, čokoládu, vitamin E, diuretika, analgetika, HAK s nízkým množstvím E, danazol 200-600mg/d

8. Zánětlivé onemocnění juvenilní hypertrofie - stromální hyperplasie, T: danazol duktektázie - rozšíření velkých duktů v perimenopauze, menopauze mechanická obstrukce (pozánětlivá, deficit vit. A) cyklická mastodynie, rezistence, známky zánětu ter: symptomatická, ATB, někdy excize subareolární absces - chronická fistula terapie: incize, drenáž, ATB tuková nekróza - trauma, radioterapie, chirurgie

V. Karcinomy in situ A) Duktální karcinom in situ – DCIS B) Lobulární karcinom in situ – LCIS RR zvyšují 8-10x

A) Duktální karcinom in situ duktální epitel je nahrazen karcinomovým růstem, nepřesahuje basální membránu pravá prekurzorová léze – recidivy vždy v místě původní biopsie nebo daném kvadrantu často se prezentuje jako mikrokalcifikace terapie: extirpace + radioterapie event. prostá mastektomie

B) Lobulární karcinom in situ bývá náhodným nálezem v biopsii pro jiný důvod (nemá mikrokalcifikace) v 15-45% bilaterálně recidivy karcinomu v 6-27% recidivy postihují operovaný i kontralaterální prs stejným dílem LCIS – lobulární neoplazie je faktor vysokého rizika

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

1a. Histologický typ duktální karcinom: 70-80% intraduktální k.-varianta DCIS lobulární karcinom - 10 % - mamograficky obtížně detekovatelný (chybí kalcifikace) medulární karcinom - do 5% - dobrá prognosa, málo postihuje LU mucinozní - koloidní karcinom - cca 3% - velmi pomalý růst

1b. Histologický typ-speciální ca papilární karcinom - cca 1% - krvavá sekrece z bradavky inflamatorní karcinom – 1-4%, erytém kůže, zvýšení lokální teploty, chirurgická léčba je kontraindikovaná, primárně chemo/radioterapie Pagetova nemoc (karcinom) – 4-5%, erozivní léze bradavky

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

2. Staging T1 – nádor do 2 cm T2 – nádor 2-5 cm T3 – nádor nad 5 cm T4 – nádor s propagací do hrudní stěny N1 – izolované metastázy v pohyblivých uzlinách N2 – izolované metastázy ve fixovaných uzlinách N3 – metastázy ve vnitřních mammárních LU M1 – vzdálené metastázy

2. Staging - metastázy Mozek + Kůže + Plíce + + + 2. Pleura + + + Játra + + 3. Nadledviny + + Kost + + + + 1.

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

3. Prognóza nádor menší 1 cm: přežití 90-95% - LU+ v 5-15% nádor mezi 2-3 cm: přežití 65% - LU+ ve 29-57% postižení 1-3 LU bez ohledu na velikost nádoru mívá přežití 62% postižení více jak 4 LU přežívá pouze 32% pozitivita estrogenových/progesteronových receptorů EGF receptor – horší grade, lymfatická invaze kathepsin D – invazivní potenciál

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

4a. Rizikové faktory Pravděpodobnost vzniku ca prsu během následujících 10 let v závislosti na věku věk riziko 20 1 z 2000 30 1 z 256 40 1 z 67 50 1 z 39 60 1 z 29 Cancer Commitee of the College of American Pathologists, 1998

4b. Rizikové faktory pohlaví - frekvence ca žena x muž: 135 : 1 věk - 65 let proti 30 letům: RR 17 absolutní riziko v 50.roce života je 7-10% věk menarché – časný začátek: RR 2 věk prvního porodu – porod po 20. roku RR 2-3 věk menopauzy – pozdní menopauza RR 2 délka kojení nad 1 rok snižuje riziko o 20% životní styl, hmotnost – alkohol, obezita (BMI > 35), hyperinsulinémie, hyperandrogenémie

4c. Rizikové faktory RA - 1.linie příbuzných: RR 2 - 3 - 2.linie příbuzných: RR do 1,5 genetický karcinom prsu/ovaria (BRCA 1,2) - tumor-supresor gen, dědičnost AD (výskyt v heterozygotní formě) - absolutní riziko vniku CA je: 85%

4d. Rizikové faktory životní prostředí – chemické kancerogeny, genotoxické látky, xenobiotické estrogeny společenské faktory: (vysoký sociálně – ekonomický standard, stres) radiace: v mládí (TBC), v jakémkoli věku (m.Hodgkin) – výše rizika nespecifikována léky (agonisté prolaktinu, blokátory Ca kanálu) HRT – mírné zvýšení při užívání nad 10 let (kontroverzní téma) 

4e. Epidemiologie incidence: 90/100 000, mortalita: 35/100 000

4f. Epidemiologie

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

5. Kancerogeneze aktivace onkogenů genetika: geny BRCA 1,2, p53: 10% z incidence 1. iniciace: období menarche - první porod vlivem kancerogenů, radiace, výživy + endog. hormony 2. promoce: premenopauza (hormony, GF, GFR) postmenopauza - defekty apoptozy, oxidační léze DNA, ztráta kontroly buněčného cyklu 

4d. Vývoj karcinomu prsu Menarche životní styl chemoprevence 1 porod defekty apoptozy, antioxydační ochrany, opravy DNA 10 20 30 40 50 hromadění poškozené DNA (vliv estrogenů, volných radikálů) INDUKCE Kancerogeny Radiace Hormony ? PROMOCE Hormony Růstové f. Xenoestrogeny BRCA KARCINOM

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

6. Vlastnosti nádorové buňky ztráta kontroly proliferace ztráta mezibuněčné adheze a komunikace ztráta interakce epitel-stroma (porucha kontaktní inhibice růstu) různý stupeň ztráty diferenciace zvýšení metabolického obratu a dělení buňky změny HR, abnormální reakce na hormony

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

VI. Invazivní karcinom prsu Histologický typ Staging Prognóza Rizikové faktory + epidemiologie Kancerogeneze Vlastnosti nádorové buňky Terapie

7a. Terapie - obecně délka přežití je dána stádiem nemoci nikoliv variantami lokální léčby radioterapie i lymfadenektomie snižují jen incidenci loko-regionálních metastáz, nezlepšuje délku přežití lymfadenektomie = stagingový výkon

7b. Terapie - chirurgická léčba (radikální mastektomie - Halstead) modifikovaná radikální mastektomie kvadrantektomie (s kůží) segmentektomie tumorektomie/WLE subkutánní mastektomie plastické operace

7c. Terapie - chirurgická léčba primární chirurgie je vyhrazena pro nádory do stadia II (do 5 cm) standardní léčbou je modifikovaná radikální mastektomie axilární lymfadenektomie je u invazivního karcinomu stále indikována koncept extirpace sentinelové LU

7c. Terapie - SLNM patent blue Tc scintigrafie

7d. Terapie - chirurgická léčba konzervativní chirurgie prsu: 1977 B. Fisher, J.L. Hayward, U.Veronesi podmínky: - nádor velikosti do 3 – 4 cm - nádor není uložen v centru prsu - nádor není multifokální - musí následovat adekvátní radioterapie je ekvivalentní radikálnímu výkonu

7e. Terapie - plastické operace

7f. Terapie - plastické operace

7g. Terapie - minim. invazivní kryoterapie - okrajový zájem laser ablace - náročná na vybavení RFA (radio frequency ablation) - vhodná pro tumory menší než 3 cm - pod UZ kontrolou se zavede intratumorálně elektroda, 95 C, 30-45 min - probíhá další testování

7h. Radioterapie megavoltáž – intenzita záření v MV optimálně 4-6 MV (lineární urychlovač) po konzervativním výkonu – dávka 50 Gy (5 týdnů + boost 10-15 Gy – Ir192) I: nádor nad T2, nad 4 pozitivní LU radioterapie jizvy - axily paliativní radioterapie metastáz

7h. Radioterapie- intraoperativní

7i. Systémová léčba karcinom prsu je systémové onemocnění, proto jen systémová léčba může zlepšit prognózu kombinovaná chemoterapie - neoadjuvantní – likvidace mikrometastáz před chirurgickou léčbou - adjuvantní – doplnění chirurgického výkonu cyklofosfamid, 5-fluoruracil, metotrexát, doxorubicin CMF, FAC

7j.Systémová léčba-hormonální blok estrogenového receptoru - antiestrogeny tamoxifen, raloxifen blok syntésy - inhibitor aromatásy letrozol, anastrozol vysoké dávky progestinů - down regulace estrogenových a progesteronových recep. monoklonální protilátky - herceptin

7k. Prevence I. prevence komplex nutričních a hormonálních faktorů (kojení, porod, ) redukce nepříznivých vlivů zevního prostředí chemoprevence (tamoxifen, fytoestrogeny) NSABP P-1, B-21 II. prevence screening - mamografie: 45 - 69 let, á 2 roky doporučení ČGPS: normální riziko: 30-35 samovyšetřování 35-40 klinické vyšetření á 1 rok 45-69 MG á 1-2 roky rizikové faktory: - 5 let

7k. Prevence - fytoestrogeny silné antioxidační, antiangiogenetické účinky aktivace mezibuněčné adheze zástava buněčného cyklu: - indukcí p21 - aktivací apoptózy + inhibice bcl-2 - inhibice DNA topoizomeráz - inhibice Her-2/neu (blokáda S, G2 a M fáze) protinádorový efekt není vázán na přítomnost ER v buňce

7k. Zdroje fytoestrogenů dávka z těchto zdrojů je nedostatečná, znamenají impuls pro farmaceutický výzkum isoflavonidy (Genistein): sója, tofu, tymián, kari, pivo (chmelové lístky), bourbon flavonoidy (Galanin): čajové lístky lignany (Indol-3-Carbinol): kapusta, špenát, brokolice, čekanka monoterpeny (limonen): citrusy karotenoidy: (lutein, lycopen): rajčata a jiné 

Edwin Smith - 3000-2500 pnl If thou eaxminest a man having bulging tumors of his breast (and) thou findest that (swelling) have spread over his breast; if thou puttest thy hand upon his breast upon these tumors, (and) thou findest them very cool, there being no fever a all therein when thy hand touches him: they have no granulation, they form no fluid, they do not generate secretion of fluid, and they are bulging to thy hand. There is no ( treatment).

Děkuji za pozornost