Přednáška č. 6 Nové směry v toxikologii Prof. MVDr. Zdeňka Svobodová, DrSc.

Imunotoxikologie Obor toxikologie zabývající se toxicitou látek pro imunitní systém Imunotoxicita je charakterizována jako negativní působení chemických či fyzikálních faktorů na funkce imunitního systému, přičemž toto působení může vést ke zvýšené incidenci či závažnosti infekčních chorob, k rozvoji rakoviny či autoimunitních onemocnění a alergií Mezi látky známé jako imunotoxikanty patří PCB, PAH, azbest, benzen, dioxiny, některé mykotoxiny atd.

Reprodukční toxikologie Obor toxikologie zabývající se škodlivým vlivem látek na reprodukci Reprodukční toxicita je definována jako negativní účinek chemikálií na pohlavní vývoj, sexuální chování, plodnost a vývoj plodu Látky s touto toxicitou mohou vést ke změnám pohlaví, sex. chování, předčasné pohl. dospělosti, poruchám cyklu, fertility, gestace, průběhu těhotenství či laktace, ovlivnit životaschopnost či vznik malformací u potomstva (teratogenita) atd.

Řadíme sem látky a xenoestrogenním, xenoandrogenním, antiestrogenním a antiandrogenním účinkem Nejvíce prozkoumány jsou xenoestrogeny mimikující účinek endogenních ženských pohlavních hormonů. Biomarkerem je u ryb vitellogenin. Testování dle metodik OECD na různých živočišných druzích - 206, 211, 220, 222, 414, 415, 416, 421, 422

Biochemické markery kontaminace Kyselina 5-aminolevulová (ALA) – kontaminace Pb Acetylcholinesteráza – otrava OF a karbamáty Metallothioneiny – zvýšená tvorba při otravách kovy Cytochrom P 450 (monooxygenázy) – měříme v játrech, při kontaminaci PAH, PCB, dioxiny apod. glutathion–S–transferáza (GST) a další konjugační enzymy – oxidační stres, PCB, pesticidy a další Vitellogenin – xenoestrogenní zatížení – DDE, nonylfenol, PAH, Hg, Cd a další, v plasmě, játrech (měření u samců, kde se normálně nevyskytuje) 1- hydroxypyren – marker PAH, ve žluči

Defenzní látky Zhášeče volných radikálů, antioxidanty Enzymové – kataláza, SOD - superoxiddismutáza, glutathionperoxidáza Neenzymové – Vit. E + C, karotenoidy, selen, ceruloplasmin, karnosin, flavonoidy, acetylcystein, manitol atd. Francouzský paradox

VKR (volný kysl. radikál) tokoferylový radikál vitamin E (tokoferol) + VKR (volný kysl. radikál) tokoferylový radikál vitamin C (kys. askorbová) vitamin E (tokoferol) a radikál kys. askorbové Cys, GSH

Definice a koncept expozičních limitů Metody hodnocení - pro nekarcinogenní látky - pro karcinogenní látky Pro nekarcinogenní látky Metoda využívající bezpečnostních faktorů (SF) – používaná FAO/WHO Metoda využívající bezpečnostních faktorů (UF, MF) – používaná EPA USA

Ad 1) NOAEL ADI = SF ADI = acceptable daily intake NOAEL = no observable adverse effect level SF = safety factor

ADI not specified No ADI allocated Temporary ADI AWI - acceptable weekly intake (po 70 let, u l. s kumulativním účinkem) PTWI - provisional tolerable weekly intake PMTDI - provisional maximum tolerable daily intake

Ad 2) NOAEL RfD = UF x MF RfD – referenční dávka UF = faktor nejistoty (přesnosti) MF = modifikační faktor

Pro karcinogenní látky - Využívány metody matematického modelování - VSD – virtually safe dose (prakticky bezpečná dávka) - Identifikuje dávku, která zvyšuje riziko výskytu rakoviny o 1x106 případů.

Hodnocení rizika (risk assessment) postupuje ve 4 krocích: identifikace nebezpečí (hazard identification) charakterizace nebezpečí (hazard characterization) hodnocení expozice (exposure assessment) charakterizace rizika (risk characterization) - hazard index expoziční dávka HI = ADI