Sepse jako léčebný problém Základní pravidla se nemění Pavel Ševčík Jan Maláska KARIM LF MU a FN Brno

Témata Úvod Epidemiologie – několik poznámek Patofyziologie – několik poznámek Vyšetření jako součást léčebné stragetie Léčba Septické balíčky Několik poznámek na závěr

Úvod „Sepsin“ (řec.) – zhnisat „Pokud lékař, který otevře absces, způsobí smrt pacienta, budou mu uřezány ruce“ Chammurabiho zákoník, zákon 18, 1800 př.n.l. – Louvre V 70. letech 20. stol.: „…možnosti orgánové podpory umožňují prodloužit přežití za hranice, které byly dříve nepředstavitelné“ Moore EE et al. J Traum 1994;37:881-887 Nyní: „Sepse je velkou výzvou medicíny“ Nyní: „Sepse zůstává vysoce důležitým a obtížně řešitelným problémem“

Naše údaje – 3letá studie (90. léta) 261 pac průměrný APACHE II – 22 Délka pobytu ≥ 5 days U 134 z ncih se vyvinula sepse (51.3 %) Zdroj sepse – plíce a DDC – 51.6 %, vaskulární sepse – 28.2 % Letalita septických pac. – 26.9 % Septický šok – 22 pac., letalita 50 %

Infekce krevního řečiště Odhad v České republice: Cca 300.000 CŽK dnů/rok Cca 1.500 BSI/rok

SIRS x CARS Hyper- inflamace SIRS Optimální odpověď Imuno- paralýza Imunitní odpověď Hyper- inflamace Optimální odpověď Imuno- paralýza Grimminger et al. Clin Nutr 2002;21:S2:23-29 SIRS CARS

Kontinuita onemocnění PS/RK 2002

Orgánová dysfunkce Změněná funkce orgánu takového stupně, že zajištění jeho činnosti není možné bez orgánové podpory Bloos F. et al. Euroanaesthesia 2003:155-159

Počáteční zhodnocení a léčba Počáteční zhodnocení a zajištění dýchacích cest, dýchání a oběhu Krátká anamnéza Stručné vyšetření relevantních částí těla Po počáteční stabilizaci – detailní vyšetření

Dýchací cesty a dýchání Selhání dechu je časté Zhoršená úroveň vědomí – nejčastější příčina obstrukce dýchacích cest Respirační selhání – respirační tíseň včetně dušnosti, zvýšené dechové frekvence, použití pomocných svalů, cyanóza, zmatení, tachykardie, pocení Ověření – pulzní oxymetrie, arteriální krevní plyny

Dýchací cesty a dýchání Nedostatečné reflexy dýchacích cest – stabilizovaná poloha Intubace a UPV V méně závažných situacích – CPAP nebo neinvazivní ventilace

Oběh Tachykardie a hypotenze Vysoký CO a nízká SVR – teplá periferie, skákavý puls (hyperkinetický oběh) Později – nízký CO a vysoká SVR – chladná periferie, slabý, nitkovitý puls Resuscitační cíle – obnova cirkulujícího objemu, CO, odstranění hypotenze Hyperkinetický oběh má lepší prognózu

Oběh Počáteční rychlá i.v. infúze krystaloidů a/nebo koloidů vedená klinickou odpovědí Je zapotřebí několika litrů tekutin Zavedení CŽK – měření trendů CVP Hodinová diuréza

Anamnéza/předchorobí Zřejmý primární inzult (úraz, popáleniny, čerstvý/nedávný operační výkon) Méně zřejmý či skrytý primární inzult (pankreatitida, gynekologická sepse, sinusitida, akalkulózní cholecystitida, zejména u bezvědomých pacientů)

Pátrání po příčině/ložisku infekce Vyšetření Celkový stav pacienta může být velmi různý – „teplý“ a „chladný“ typ představují dva protilehlé konce širokého spektra příznaků Pátrání po příčině/ložisku infekce CNS – celkové (somnolence, zmatenost, agitovanost, kóma) nebo ložiskové (lokalizované poruchy hybnosti nebo čití) změny vedou k podezření na meningitidu, encefalitidu, mozkový absces

Vyšetření Dýchací systém – hnisavé sputum, dušnost, konsolidace plicní tkáně, pleurální výpotky GIT – bolest břicha, napětí břišní stěny – peritoneální dráždění. Vyšetřit p.r. Poševní sekrece nebo anamnéza přerušení těhotenství – podezření na gynekologickou sepsi Kůže – hnisající rány, periferní flebitida až flegmóna; petechie při IMO

Vyšetření – dif dg Pacienti s obrazem SIRS mohou mít řadu jiných neinfekčních diagnóz: Infarkt myokardu Kardiogenní šok Plicní embolii Diabetickou ketoacidózu Akutní pankreatitidu Intoxikaci, předávkování léků Cévní mozkovou příhodu Eklampsii

Detailnější vyšetření Doplnění akutní i dlouhodobé anamnézy Kompletní fyzikální vyšetření Adekvátní pomocná vyšetření Konsilia dalších specialistů jiných odborností (chirurgové, gynekologové…) Pokračují resuscitační opatření

Mikrobiologické odběry „Septický průřez“: Hemokultury (ideálně 3 během vzestupu tt) Sputum, EA, BAL, PSB Střední proud moči, odběr z močového katetru Odběr likvoru v indikovaných případech Stěry z podezřelých ran Vysoký poševní výtěr Stolice (mj. i na vajíčka, cysty, parazity) U hlubokých infekcí/kolekcí – perkutánní aspirace nebo během chirurgické drenáže – vždy tekutý materiál

K. Reinhart, přednáška, ESA Glasgow 2003 U třetiny septických pacientů nejsou v prvních dnech provedena vyšetření hemokultur !!! K. Reinhart, přednáška, ESA Glasgow 2003

Hematologie a biochemie KO (vzestup leu, řidčeji pokles leu) Koagulace Na, K, urea, kreatinin Glykemie (obecně zvýšena při SIRS) Amylázy (pankreatitida, ischemie nebo perforace střeva) Jaterní testy Arteriální krevní plyny, ABR Laktát CRP PCT

Další EKG RTG nitrohrudních orgánů CT (např. břicha, retroperitonea, plic, paranazálních dutin) Ultrazvuk

Monitorování Kontinuální přítomnost vyškolené sestry Teplota, srdeční frekvence, TK, EKG, CVP, dech. frekv., SpO2, hodin. diuréza PA katétr, PiCCO, TEE, SvO2 Dechové funkce – křivky, poddajnost Biochem. (CRP, PCT), hematol. (leu), mikrobiol.

Léčba Účinné strategie pro léčbu sepse jsou známé a dostupné a byly úspěšně ověřeny v rozsáhlých studiích: Časná diagnostika Časná léčba/likvidace infekčního ložiska Hemodynamická podpora Šetrná umělá plicní ventilace Doplňující opatření Kontrola glykémie Přiměřená výživa

Léčba Analogie s péčí o intoxikované: Rychlá orientace v problému Zábrana dalšího vstřebávání jedu Podpůrná terapie Antidota Eliminační metody

Léčebné kontinuum

„In God I trust, for everything else show the real data“

Časná léčba infekce Antibiotika Chirurgické ošetření a drenáž Vypuštění hnisu (absces, empyém) Odstranění nekrotických tkání Ošetření infikovaných nebo vysoce kontaminovaných tkání (např. otevřených ran, peritonitidy) Odstranění infikovaných intravaskulárních katétrů Chirurgické řešení – co nejdříve po stabilizaci oběhu Mackenzie I et al. Update in Anaesthesia, 2001:16-25

Antibiotika V závislosti na klinickém obraze i místních podmínkách (typické mikroorganismy, rezistence) Dostatečně širokospektrá pro pokrytí pravděpodobných patogenů, pozor však na rozvoj rezistence Zahájit včas – do 1 hodiny ! Vhodná je porada s mikrobiologem Empirická versus cílená léčba

Antibiotika Po 48-72 hodinách přehodnotit, případně deeskalovat Kombinace ATB – u neutropenických, u infekcí PSAE Při zjištění neinfekční příčiny stavu – ATB léčbu ukončit

Antibiotika Čtvrtina nemocných není v časné fázi sepse léčena antibiotiky !!! K. Reinhart, přednáška, ESA Glasgow 2003

Antibiotika ATB se mj. odlišují ve své schopnosti uvolňovat toxiny z bakteriální stěny Antibiotiky vyvolané uvolnění biologicky aktivních složek buněčných stěn G+, G- nebo mykotických organismů je spojeno s rychlým klinickým zhoršením

Antibiotika a LPS Některé β-laktamy silně uvolňují endotoxin (piperacilin, mezlocilin, cefuroxim, ceftazidim, cefotaxim) Karbapenemy – uvolňují endotoxin méně Polymyxin – má schopnost vázat endotoxin Aminoglykosidy – uvolňují nízké hladiny LPS, snad i neutralizační účinek na LPS Chinolony – málo uvolňují endotoxin Glykopeptidy – down-regulují biologický účinek LPS

Uvolňování endotoxinu Vysoké – aztreonam, piperacilin, cefotaxim, ceftazidim, mezlocilin Střední – meropenem, imipenem, cefepim Nízké – tobramycin, amikacin, gentamicin, polymyxiny, teikoplanin, vankomycin, moxifloxacin Lepper PM et al. Intensive Care Med 2002;28:824-833

Hemodynamická podpora Časná léčba vedoucí k dosažení cílových hodnot (EGDT) Tekutiny – první krok k podpoře oběhu Katecholaminy a inotropní látky

Early goal directed therapy MAP > 65 (70) torr CVP 8-12 torr PCWP 10-15 mmHg CI > 3,5 l/min ITBV 800-1000 ml ScvO2 > 70 % Htk > 30 (optimální Hb 90-100 g/l, není-li ICHS, pak lze tolerovat 70-90 g/l) Diuréza > (0,5)-1 ml/kg/h

Tekutiny Sepse – ztráta intravaskulární tekutiny (kapilární únik) – absolutní hypovolemie, a arteriální vazodilatace - relativní hypovolemie Tekutinová resuscitace je základní pilíř Výběr tekutin (koloidy vs. krystaloidy) neovlivňuje přežití Diskuse, zda je albumin škodlivý či nikoli Vincent J-L. Intensive Care Med 2001;27:S80-S92

Tekutiny Iniciální resuscitace tekutinami v sepsi může znamenat potřebu 6-10 l krystaloidů nebo 2-4 l koloidů v prvních 24 hodinách Tekutinovu terapie samotná obnoví hemodynamickou stabilitu u cca 50 % nemocných v sepsi Alderson P et al, Cochrane Database Syst Rev 2004

Uspokojivá odpověď na podání tekutin Pokles tepové frekvence Zvýšení TK Zvýšení CO Zlepšení orgánových funkcí (diuréza !) Zkrácení plnícího času kapilár Vincent J-L. Intensive Care Med 2001;27:S80-S92

Vazopresory Samotné podání tekutin často nedostačuje k zajištění oběhové stabilizace Vazopresory – pokud TK zůstává i po adekvátní objemové léčbě nízký a CO je normální nebo zvýšený Noradrenalin a dopamin, NA je preferován Dopexamin – zhoršení perfúze žaludeční sliznicí Vazopresin – pravděpodobně nepříliš přínosný, lze jej zvážit při refrakterní hypotenzi – 0,01-0,04 U/min

Noradrenalin Zřetelně zlepšuje MAP a GF Zejména je vhodný u tzv. high output – low resistance stadia septického šoku Může účinně optimalizovat průtok krve ledvinami i renální cévní rezistenci Vincent J-L. Intensive Care Med 2001;27:S80-S92

Inotropní látky V sepsi je přítomna dysfunkce myokardu Dobutamin – lék první volby Adrenalin v sepsi omezuje mezenteriální perfúzi, zvyšuje laktát. Indikace – pouze při selhání standardních postupů Perfúze žaludeční sliznicí je lepší při podávání dobutaminu než dopaminu Dobutamin a noradrenalin - ↑ pHi a  laktát než při podání adrenalinu Lze zvážit podání inhibitorů fosfodiesterázy (milrinon, amrinon) v kombinaci s KA Digoxin zlepšuje srdeční výkon u pacientů s hypodynamickou fází sepse

Ventilační podpora Dechová dysfunkce bývá obvyklá ARDS komplikuje sepsi u 25-42% pac. ALI: PaO2/FiO2 < 200 mmHg ARDS: PaO2/FiO2 < 150 mmHg U ALI/ARDS – protektivní ventilace

Protektivní ventilace Plateau pressure < 30 cm H2O Malé VT - 5-7 ml/kg Permisivní hyperkapnie (pH > 7.2) Tlakově řízená (PCV) spíše než objemová (VCV) ventilace Vyšší PEEP - až 12-16 cm H2O Delší inspirium (I:E cca 1:1) Nepřekračovat FiO2 nad 0,6

Protektivní ventilace Vyvarovat se opakovaným kolapsům plíce a následným reexpanzím (použitím vyššího PEEP a nižších VT) Použití rekruitment manévrů „Open the lung and keep it open“ Burkhardt Lachmann Pronační poloha Luciano Gattinoni, Paolo Pelosi

Doplňující opatření V posledních 10-15 letech byla studována řada opatření ovlivňujících imunitní odpověď v sepsi K dispozici jsou dvě: Nízké dávky hydrokortizonu Aktivovaný protein C

Nízké dávky hydrokortizonu ACTH test – septičtí pacienti neodpovídající na tento test mají lepší výsledek léčby Insuficience nadledvin – u 70 % pacientů v septickém šoku Kriticky nemocní – nižší tkáňová aktivita HCT Možné dávkování – 100 mg hydrokortizonu v 30 min infúzi, pak 10 mg/h 200-300 mg/24 hod i.v. ve 3-4 dávkách po 7 dní Vyšší dávky kortikosteroidů nemají v léčbě sepse pozitivní účinek – jejich podání může být škodlivé Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871 Bone RC. Crit Care Med 1989;17:389-393

Nízké dávky hydrokortizonu Rychle zvyšují SVR Rychle zvyšují MAP Neovlivňují CO Čas do vysazení vazopresorů se dramaticky zkracuje Pravděpodobně zlepšuje pozdní stadia ARDS Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871 Bone RC. Crit Care Med 1989;17:389-393

Koagulace v sepsi > 95 % septických pacientů má koagulační poruchy Pouze 13 % má zřejmou DIC Těsný vztah mezi zánětem a koagulací Závažné koagulopatie jsou zejména u: Meningokokové sepse (IMO) G+ sepse – Str pne, Sta aur Velké nálože mikroorganismů Velké nálože endotoxinu - Neiss mening Jerome Pughin, přednáška, ESA Glasgow 2003

Protein C vs. aktivovaný protein C c = 4000-5000 ng/ml t 1/2α = 10 hodin Nemá biologickou aktivitu Pouze inaktivní prekurzor Zdá se, že pacienti s těžkou sepsí nemají dostatek endoteliálního povrchového trombomodulinu a EPCR ke konverzi proteinu C na APC Aktivovaný protein C c = 1-3 ng/ml t 1/2α = 20 minut antitrombotický protizánětlivý profibrinolytický Pro určení plazmatických hladin APC nejsou k dispozici komerční diagnostické sety

APC - indikace Těžká sepse Apache II > 24 Orgánová dysfunkce ≥ 2 Bez rizika krvácení Plazmatická hladina proteinu C nepřímo úměrně koreluje s letalitou Jerome Pughin, přednáška, ESA Glasgow 2003

Antitrombin Glykoprotein Syntetizován v játrech V sepsi – nižší hladiny AT: konzumpce  syntéza (proinflamatorní cytokiny) ztráty extravaskulárně proteolýza Hladina AT má u těžké sepse prediktivní hodnotu Neovlivňuje fibrinolýzu (x APC)

Antitrombin Brání rekruitmentu leukocytů Stimuluje uvolnění PC v imunocytech Inhibuje NFκB v lidských monocytech a endoteliích Studie Kybersept – pac. bez současného heparinu/LMWH – 15 % zlepšení přežití Negativní role současné aplikace heparinu? Yves Ozier, přednáška, ESA Glasgow 2003

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) Nerovnováha mezi TF a TFPI – horší prognóza TFPI – účinky: antikoagulační protizánětlivý antiendotoxinový chránící buňky

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) Letalita v pokusech na zvířatech - nižší Výsledky studií II. a III. fáze u lidí: Podobná kritéria jako u studií Kybersept a Prowess Bez ovlivnění letality Brigitte Icx, přednáška, ESA Glasgow 2003

Trombocyty Transfúze destiček při < 5x 109/l nebo při 5-30x 109/l při riziku krvácení nebo i při > 30 (50)x 109/l před operací či jiným invazivním výkonem

van Den Berghe G et al, N Engl J Med 2001;345:1359-67 prospektivní randomizovaná klinická studie n = 1548, dospělí pacienti na UPV chirurgické ICU intenzivní inzulin. léčba konvenční léčba Cíl: Glykemie 4,4 – 6,1 mmol/l inzulin při glykemii > 11,9 mmol/l Cíl: Glykemie 10 – 11,1 mmol/l

van Den Berghe G et al, N Engl J Med 2001;345:1359-67 p < 0.05 p < 0.05 snížení letality – 42 % (intenzivní vs. konvenční léčba) snížení letality při ICU hospit. nad 5 dní – 48 %

Kontrola glykemie Pacienti na intenzivním inzulinovém režimu měli méně: akutních renálních selhání, epizod septikemie, polyneuropatií kriticky nemocných, požadavků na UPV, než pacienti v kontrolní skupině. van Den Berghe G et al. N Engl J Med 2001;345:1359-67

Léčebné strategie pro ochranu orgánových funkcí Orgánové selhání je výsledkem nedostatečné orgánové oxygenace vzhledem ke špatné perfúzi Strategie celková – zlepšení dodávky kyslíku a živin do všech tkání orgánově specifické (např. ledviny, GIT)

Výživa Časná enterální výživa (zahajuje po počáteční stabilizaci, ne později než v prvních 48 hod): Snižuje incidenci infekcí Zkracuje délku hospitalizace Omezuje riziko stresových ulcerací Ochraňuje funkci střevní sliznice Omezuje bakteriální translokaci Marik PE et al. Crit Care Med 2001;29:2264-2270 Mackenzie I et al. Update in Anaesthesia 2001;(13):16-25

Imunonutrice Obohacené roztoky pro enterální výživu: Glutamin Arginin Omega 3 mastné kyseliny Nukleotidy Větvené aminokyselin Triglyceridy s různou délkou řetězce Severoamerická konsenzuální konference neměla dostatek údajů pro doporučení těchto roztoků septickým pacientům J Parenter Enteral Nutr 2001;25:S61-3

Gastrointestinální trakt Střevo – motor orgánové dysfunkce (?) Časná enterální výživa – preventivní úloha H2-antagonisté a PPI – omezují slizniční poškození Nevýhoda – omezení žaludeční acidity –přerůstání bakterií a zvýšení pravděpodobnosti VAP Sukralfát – slizniční ochrana bez výrazného snížení acidity

Ledviny Je-li pacient oligurický, je nutno: Vyloučit obstrukci Doplnit tekutiny (objemová resuscitace) Upravit TK (objem, inotropika, vazopresory) Nefrotoxické látky - stop NSA, ACE inhibitory, radiokontrastní látky, změřit hladinu aminoglykosidů and vankomycinu Diuretika – furosemid podávat pouze po obnovení kolujícího objemu krve

Akutní selhání ledvin Pokud výše zmíněná opatření neobnoví diurézu, nastupuje ARF Podkladem je obvykle akutní tubulární nekróza (ATN) ATN je ve většině případů reverzibilní Čas k obnově: dny až týdny V mezidobí - RRT

Erytropoetin Cytokiny (TNFα, IL-1) snižují produkci EPO Nízké hladiny EPO u kriticky nemocných Anemie kriticky nemocných Podání EPO – významně snížená spotřeba transfúzí Významně nižší počet transfúzních reakcí Rutinní podávání EPO v indikaci anemie kriticky nemocných není doporučeno

Imunoglobuliny v sepsi IVIG nemají být v léčbě těžké sepse u dospělých i novorozenců používány

Septické balíčky - 1 Septický resuscitační balíček - do 6 hod (Sepsis resuscitation bundle) Změř laktát v séru Odeber hemokultury Do 1 (3) hod podej širokospektrá ATB Při hypotenzi a/nebo laktátu > 4 mmol/l podej počáteční nálož 20 ml/kg krystaloidu nebo koloidu a podej vazopresor, pokud hypotenze po podání tekutin neustoupila Přetrvává-li nadále hypotenze a/nebo laktát > 4 mmol/l, zajisti CVP > 8 torr a ScvO2 > 70 %

Septické balíčky - 2 Septický následný balíček - do 24 hod (Sepsis management bundle) Zvaž podání nízkých dávek kortikosteroidů Zvaž podání aktivovaného proteinu C Udržuj glykemii pod 8,3 mmol/l U pacientů na UPV udržuj Pplat < 30 cm H2O

Septické balíčky www.survivingsepsis.org www.ihi.org/ihi/Topics/criticalcare/sepsis/

„. čím více známe o daném ději, tím komplikovanějším se onen děj stává E.L.Bradley, 1999