Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II

Metabolická aktivace, Iniciace Přímé karcinogeny Epoxidy Butadienoxid CH2 - CH - CH - CH2 O Halogenované ethery ClCH2 - O - CH2Cl Bischlormethylether Laktony H2C - CH2 O - C = O  - propiolakton Alkylestery sulfonových kyselin R1- SO2 - O - R2 Terciální aminy CH3 - N - CH2 - CH2Cl CH2 - CH2Cl Nukleofilní centra v dusíkatých bázích DNA Metabolická aktivace benzo-a-pyrenu (vznik arenoxidu schopného vazby na dusíkatou bázi v DNA) Antrachinon Interkalace Metabolická aktivace, Iniciace s DNA reaguje pouze látka (metabolit), která je nositelem kladného náboje (elektrofil) - kovalentní vazba jako nukleofilní receptory pro elektrofilní karcinogen v DNA a RNA slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích Přímé karcinogeny silně reaktivní látky schopné vytvořit kovalentní vazbu s DNA bez předchozí metabolické aktivace (alkylační a acylační činidla) planární látky schopné interkalace - vmezeření mezi vodíkové můstky spojující obě vlákna dvoušroubovice (antrachynon a jeho deriváty) Nepřímé karcinogeny vyžadují enzymaticky katalyzovanou metabolickou aktivaci metabolická aktivace nejčastěji katalyzována enzymy ze skupiny CYP- 450, vznik elektrofilního produktu schopného reagovat s DNA jako nukleofilní receptory slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích nukleotidů metabolická inaktivace nejčastěji probíhá tvorbou glukuronidů

(Polycyklické aromatické uhlovodíky) N - Nitrosaminy Dimethylnitrosamin N - nitroso - N - methylmočovina Aromatické aminy o- toluidin 4- aminobifenyl benzidin - naftylamin Azobarviva Triazeny Ar - N = N - NR2 máslová žluť PAU CYP - cytochrom P 450 EH - epoxidhydroláza (Polycyklické aromatické uhlovodíky) Nepřímé karcinogeny PAU (viz. přednáška 12) - zejména plicní karcinogen aromatické aminy a N- nitrosaminy - málo specifické, často však rakovina jater azobarviva halogenované uhlovodíky reaktivní sloučeniny kyslíku (volné radikály) a jejich prekurzory (formaldehyd, ethylenoxid) kovy - Ni, Cr, Cd, As přírodní látky

Metabolická aktivace, Iniciace Neřímé karcinogeny po navázání elektrofilu na dusíkatou bázi dochází k chybám při replikaci DNA (na určitém místě nového DNA řetězce jiná/jiné báze) může dojít i k poškození makrostruktury DNA - chromozomové aberace většina chyb je opravena reparačními buněčnými mechanismy, případně vznikne mutace vedoucí k zániku buňky, jen malé procento chyb je předáváno dalším generacím buněk Geny, jejichž mutace může vézt ke vzniku nádoru onkogeny, tumor supresorové geny - kódují proteiny řídící buněčné dělení výsledek iniciace - ztráta kontroly dělení (poruchy v cyklu dospívání buněk -zpomalené stárnutí, vysoká odolnost proti cytotoxickým látkám, zvýšená citlivost na růstové faktory) imunitní systém může zahubit poškozené buňky

Promotor karcinogeneze Promotor karcinogeneze Fenobarbital Přírodní promotory karcinogeneze Ladel počistivý Krotonový olej Lýkovec obecný Dafne - toxin Promotor karcinogeneze sám nezpůsobuje vznik novotvarů Promotor karcinogeneze podporuje vznik novotvarů pokud byla buňka předtím iniciována podstatný vliv načasování Fenobarbital Promoce selektivní množení iniciovaných buněk, vznik papilonů a polypů, benigní nádory (ohraničené, netvoří metastázy) Promotory karcinogeneze krotonový olej, dafne toxin, D-limonen fenobarbital - promotor jaterních karcinogenů halogenované uhlovodíky - DDT, PCB, dioxiny (induktory enzymů) sacharin - promotor karcinogenů močového měchýře pyrokatechyn Úplné karcinogeny látky, které působí jako vlastní promotory benzen

Progrese Maligní konverze další kvalitativní změna genetické informace buněk zvyšuje se rychlost množení, nezávislost na tkáňové kontrole a schopnost tvořit metastázy zrychlené množení buněk je nezávislé na přítomnosti karcinogenů, kokarcinogenů a promotorů Maligní konverze klinicky zjistitelné projevy, metastázy

Rakovinná onemocnění Tumor Nádor (neoplazie) Benigní tumor obecný název pro zduření (zvětšení) určité části těla (nádor i zánět) Nádor (neoplazie) patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se vymkl kontrole organismu Benigní tumor roste ohraničeně, netvoří metastázy, vzniká v oblastech, kde dochází ke značnému množení buněk (trávící ústrojí, průdušky, prostata, vaječníky) Maligní tumor tvoří metastázy

Rakovinná onemocnění Metastáza Karcinom Sarkom tvorba dceřinného ložiska nádoru; ve vzdálené tkáni Karcinom maligní tumor vznikající ve tkáni epitelu běžně se šíří do lymfatického systému Sarkom maligní tumor pojivových tkání a svalů běžně se šíří do krve tvoří metastázy v plicích

plíseň aspergillus flavus Aflatoxiny jaterní karcinogeny silná akutní hepatotoxicity Starček obecný trachelanthamidin Vavřín ušlechtilý Mateřídouška obecná Máta peprná Safrol Přírodní karcinogeny mykotoxiny (aflatoxiny, patulin, luteoskyrin, kyselina penicilová, kyselina cycloiazonová,sterigmatocystin) Safrol - vonná látka obsažená v celé řadě vyšších rostlin (vavřín, mateřídouška vonná, máta peprná) Pyrolyzidin a trachelanthamidin - alkaloidy starčeku obecného Hydraziny - v některých houbách Allyisothiokyanát - obsažen v hořčici Psoralen - karc. pesticid obsažený v celeru, vysoké koncentrace při napadení hmyzem nebo plísněmi

Mutageny v tomto případě myšleny látky vyvolávající změny v genetickém materiálu gametické buňky  změna genotypu minerální oleje, akrylonitril, PCB, vinylchlorid, styren, epoxidy, benzen, dimethylformamid, ethylenglykol, dehty, saze, halothan PAU, NOx, dusičnany As, Be, Cr, Cd, Ni, Hg a Pb

Chemické teratogeny Thalidomide Aplikační období lék proti ranním nevolnostem v počátečním stádiu těhotenství na trh uveden v Německu v roce 1957 10 000 dětí po celém světě se narodilo s vrozenými malformacemi zakázán v roce 1961 problém s přenosem údajů z pokusů na zvířatech Aplikační období 21-22 den: chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24-27 den: fokomelie (zejména ruce) 27-28 den: fokomelie (zejména nohy) 34-36 den: hypoplastické prsty, zúžení konečníku Chemické teratogeny látky poškozující embryo, případně plod v těle matky 3 – 7 % dětí se rodí s malformacemi (znetvoření, vrozená úchylka tvaru vzniklá za nitroděložního vývoje – rozštěp rtu, polydaktilie apod) v 65 % případů neznámá příčina změna fenotypu, ne genotypu Teratogenní faktory Infekce - HIV, syfilis, zarděnky, toxopplazmóza, herpes Fyzikální faktory - radiace, elektromagnetické záření, MW Léky - Thalidomid, Diazepam, Warfarin, chemoterapeutika Drogy - alkohol, kofein, kokain, nikotin, toluen Průmyslové chemikálie - aromatické uhlovodíky (zejména halogenované), CS2 chloroform, ethylenoxid, pesticidy Mechanické poškození plodu – onemocnění dělohy

Chemické teratogeny Mechanismus účinku Genové mutace Chromozomové aberace Mitotické interference Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin Ovlivnění energetického metabolismu buněk – zánik určitých buněk Poškození biomembrán – zánik určitých buněk