Hora M. LF UK a FN Plzeň Urologická klinika Léčba BPH Hora M. LF UK a FN Plzeň Urologická klinika

FN Plzeň, část Bory, pavilon 22 - sídlo urologické kliniky

Možnosti léčby BPH Režimová opatření Sledování Farmakoterapie Operační léčba Standardní Miniinvazivní Permanentní močový katétr Pozn. BPH = benigní hyperplazie prostaty Projekt Preventio, 4-4-2009

Sledování (WW - watchful waiting) Nekomplikovaná BPH Příznaky nejsou příliš obtěžující a IPSS je < 8 Pozn. IPSS je symptomové skóre v hodnotách 0 až 35, viz např. http://www.mojeprostata.cz/test.php Sledujeme Příznaky a IPSS Průtok moče (uroflowmetrii – UFM) Zbytkovou moč v měchýři po vymočení pomocí ultrazvuku (tzv. reziduum) Opatření Změnit životní návyky Omezení pití na noc a před návštěvou veřejných prostranství Omezení alkoholu a kofeinu (působí dráždivě) Trénink měchýře, jsou-li urgence, tj. náhle vzniklé nucení na močení i při málo naplněném měchýři, pacient se snaží oddálit močení Léčba zácpy Projekt Preventio, 4-4-2009

Farmakoterapie (Léčba léky)

Farmakologická léčba BPH α-sympatolytika (α-blokátory) alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin Inhibitory 5-α-reduktázy finasterid, dutasterid Fytopreparáty extrakt seronea repens, pygeum africanum… Mepartricin Polyenové antimykotikum, vazba steroidních hormonů Projekt Preventio, 4-4-2009

Alfa-sympatolytika (α-lytika, α-blokátory)

Teoretický základ léčby alfa-lytiky Překážka v močení při BPH má 2 složky: Složka statická – mechanické uzavření močové trubice zvětšenou prostatou Složka dynamická ← patologické změny napětí hladké svaloviny prostaty, močové trubice v prostatě a hrdla močového měchýře Hladká svalovina v dané lokalitě je nervově zásobena (inervována) hlavně alfa-1-receptory Alfa-1- receptory působí i v hladké svalovině cév – důležité pro znalost nežádoucích účinků Projekt Preventio, 4-4-2009

Inervace prostaty a dolních močových cest

Mechanismus účinku α-lytik Pozn. používají se α-1-selektivní lytika Mechanismus účinku: Redukují tonus hladké svaloviny v prostatě a hrdle měchýře Efekt se dostavuje při průtoku moče (uroflowmetrii) už za 4 - 8 hodin a u symptomů do 8 týdnů Zlepšení IPSS u 30-40 %, UFM u 16-25 % Doba podávání není jasně doporučena, řada pacinetů užívá řadu let Není-li efekt do 2 měsíců, vysadit Projekt Preventio, 4-4-2009

Alfa-lytika – nežádoucí účinky Závratě Bolesti hlavy Posturální hypotenze (pokles tlaku při povstání) Astenie (celková tělesná slabost) Ospalost Ucpaný nos (dáno otokem nosní sliznice) Retrográdní ejakulace (sperma při orgasmu nevystřikuje, ale dostává se do močového měchýře) Projekt Preventio, 4-4-2009

Uroselektivita alfa-lytik Teorie – uroselektivní alfa-lytika (tj. efekt je převážně v močových cestách) mají mít méně nežádoucích účinků Uroselektivita Farmakologická - tamsulozin Fyziologická Klinická – tamsulozin, alfuzosin Tamsulozin – určitý stupeň uroselektivity Protiargumenty Příznivý efekt na mikci má alfa-adrenergní efekt i v míše Doxazosin - způsobuje apoptózu (úmrtí) žlázovách buněk a buněk hladké svaloviny v prostatě Projekt Preventio, 4-4-2009

Klinická uroselektivita Žádoucí urologický efekt pokles IPSS, vzestup průtoku moče (Qmax) Bez nežádoucího efektu kardiovaskulárního interference s kontrolou krevního tlaku posturální hypotenze Tamsulozin, alfuzosin terazosin, doxazosin vyvinuty jako antihypertenziva – nemohou být uroselektivní (1A + 1D) Projekt Preventio, 4-4-2009

Rozdíly v preparátech Terazosin a doxazosin Tamsulozin a alfuzosin častěji závratě a astenie Tamsulozin a alfuzosin Není třeba titrovat (postupně zvedat dávku) Lepší tolerance (snášenlivost) Menší blokáda alfa-receptorů či uroselektivita? Menší efekt na krevní tlak u hypertoniků Tamsulozin vyšší procento retrográdní ejakulace (cca 14% versus 4% u neselektivních alfa-lytik) Projekt Preventio, 4-4-2009

Preparáty na trhu v ČR k léčbě BPH Alfa-lytika Alfuzosin – 10 mg/den Tamsulosin – 0,4 mg/den Terazosin – 5 mg/den Doxazosin – 4 mg/den Inhibitory 5-alfa-reduktázy (viz dále) Finasterid – 5 mg/den Projekt Preventio, 4-4-2009

Inhibitory 5-α-reduktázy

Inhibitory 5-α-reduktázy 5-α-reduktáza V buňkách prostaty uložený enzym přeměňující testosteron na dihydrotestosteron (DHT) Typ I – mimo prostatu Typ II – v prostatě Finasterid blokuje 5-α-reduktázu pouze v prostatě Dutasterid Blokuje oba typy 5-α-reduktázy Snižuje hladiny DHT na nulové hladiny, neboť blokuje přeměnu i v kůži a játrech Klinicky ale oproti finasteridu asi nemá žádné výhody Projekt Preventio, 4-4-2009

T = testosteron v krvi Prostatická buňka

Finasterid Ovlivňuje statickou složku BPH (viz dříve) snížením objemu prostaty Klinický vrchol účinku se dostavuje za 6-12 měsíců Výsledky Zmenšení objemu prostaty o 19 % Zlepšení proudu moče o 22 % Pokles PSA za rok o 50 % Projekt Preventio, 4-4-2009

Studie PLESS The Proscar® Long-Term Efficacy and Safety Study Placebo versus finasterid Výsledky: léčba finasteridem vhodná u tPSA nad 1,5 ηg/ml Finasterid snižuje riziko akutní močové retence (6,6% v. 2,8%) Finasterid snižuje riziko operačního řešení Projekt Preventio, 4-4-2009

PLESS – riziko akutní močové retence placebo v. finasterid McConnell, The New England Journal of Medicine, 1998

PLESS – riziko nutnosti chirurgického zákroku placebo v. finasterid McConnell, The New England Journal of Medicine, 1998

Nutno vzít v úvahu při rozhodování o farmakoterapii BPH. Del studií inhibitory 5-α-reduktázy také snižují riziko rozvoje karcinomu prostaty Finasterid - studie SELECT (the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) PCPT (the Prostate Cancer Prevention Trial) Dutasterid - studie REDUCE (REduction by DUtasterid of prostate Cancer events) Nutno vzít v úvahu při rozhodování o farmakoterapii BPH. Projekt Preventio, 4-4-2009

Studie PCPT – vliv finasteridu Prostate cancer Prevention Trial 7 let podáván finasterid či placebo Výhody zabraňuje či oddaluje diagnózu karcinomu prostaty Snižuje riziko mikčních obtíží Zlepšení diagnostiky karcinomu prostaty lepší AUC (area under curve) u PSA lepší detekce při biopsii díky zmenšení prostaty Nevýhody Vedlejší nežádoucí účinky v sexuální oblasti Finanční náklady Řada otázek – dávka, doba podávání V každodenní praxi se finasterid k prevenci karcinomu prostaty zatím neužívá Projekt Preventio, 4-4-2009

Kombinovaná léčba Projekt Preventio, 4-4-2009

α-sympatolytikum + inhibitor 5-α-reduktázy Hlavní idea kombinace dvou odlišných mechanismů Umožňuje ji dobrá tolerance obou druhů léčby hormonální léčba má vést k redukci objemu prostaty v horizontu měsíců α-sympatolytikum snížení napětí prostatické tkáně rychlá počáteční úleva Nevýhoda: Dvojnásobná cena Kombinace nežádoucích účinků Projekt Preventio, 4-4-2009

Studie o kombinované léčbě VA Study Placebo, terazosin, finasterid + terazosin Efekt jen u prostat nad 50 ml, ale ne statisticky významný Kombinovaná léčba pro její cenu a nežádoucí účinky nedoporučena PREDICT Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Potvrdila výsledky VA studie Projekt Preventio, 4-4-2009

Studie o kombinované léčbě II SMART-1 study The Symptom Management After Reducing Therapy Dutasterid + tamsulozin, tamsulozin později vysazen Pacient s výraznějšími obtížemi profituje z několikaměsíčního počátečního nasazení α-lytika α-lytikum lze u 77% vysadit za 6 měsíců MTOPS study The Medical Therapy of Prostatic Symptoms, zahájena 1995 Placebo, doxazosin, doxazosin+finasterid Finasterid dlouhodobě snižuje riziko operace Kombinovaná léčba snižuje riziko progrese BPH více než monoterapie (léčba jedním lékem) Projekt Preventio, 4-4-2009

Závěr – kombinovaná léčba Indikace objem prostaty > 50 (30) ml a tPSA > 1,5 ηg/ml výraznější mikční obtíže Α-sympatolytikum se vysazuje za půl roku, inhibitor 5-α-reduktázy se podává dlouhodobě Projekt Preventio, 4-4-2009

Fytoterapie

Historie fytoterapie BPH v ČR Vrbovka Mezi lidmi stále oblíbená, i když obliba se zavedením farmakoterapie BPH klesá Až od 90.let „klasická“ fytoterapie

Používané rostliny (jejich extrakty) Seronea repens (sabal serrulata) Pygeum africanum Urtica diodica Cucurbita pepo Hypoxis rooperi Secale cereale Opuntia → Pinus Picea Projekt Preventio, 4-4-2009

V ČR je dostupná řada fytopreparátů z následujích rostlin Extrakt z kůry africké slivoně Pygeum africanum Extrakt z plodů palmy Seronea repens Extrakt z kořene kopřivy dvoudomé (Urtica diodica) Často se používají kombinace 2 i tří extraktů, někdy se přidává vitamin E, zinek a jiné Projekt Preventio, 4-4-2009

Fytoterapie - závěry Nedefinována účinná látka(-y) a její mechanismus účinku, neznám přesný způsob extrakce Chybí kvalitní klinické studie prokazující efekt Přesto oblíbená pacienty i některými urology Tlak farmaceutických firem na pacienty i lékaře Minimální nežádoucí účinky (Nepomůže, neuškodí) Řada lidí preferuje „přírodní léčbu“ Volně ke koupi i bez receptu Snaha o prevenci BPH i CaP ← agresivní reklama Možná má své indikace, zatím ale nedefinované. Medicína založená na důkazech ji v současnosti odmítá. Projekt Preventio, 4-4-2009

Farmakoterapie BPH - závěr Prostata pod 30 ml: α-sympatolytikum Prostata nad 30 ml a tPSA > 1,5 ηg/ml: α-sympatolytikum na 6 měsíců + trvale finasterid Operace až při výraznějších obstrukčních příznacích Projekt Preventio, 4-4-2009

Chirurgická léčba BPH

Zonální anatomie prostaty BPH se vyvíjí v přechodní zóně Přechodní zóna Projekt Preventio, 4-4-2009

Indikace chirurgické léčby Absolutní Komplikovaná BPH Cystolitiáza (kámen v měchýři) Retence močová (úplná zástava moče) Chronická močová retence s následným rozšířením močovodů a rozvojem ledvinného selhávání Opkovaná močová infekce Divertikl(-y = výchlipky) močového měchýře Masivní krev v moči (hematurie) Relativní Symptomatická BPH nereagující či špatně reagující na léčbu léky Projekt Preventio, 4-4-2009

Chirurgická léčba BPH Standardní Miniinvazivní Transuretrální resekce prostaty (TURP) Transvezikální prostatektomie Miniinvazivní Laser – HoLEP, PVP Plasmakinetická vaporizace Pozn. v literatuře lze nalézt řadu metod, které jsou buď opuštěné či na okraji zájmu: Transuretrální incize prostaty (TUIP) Transuretrální elektrovaporizace prostaty (TUEVP) Zbylé termální techniky - termoterapie, HIFU, TUNA, TUMT Další využití laseru - VLAP, ILC, HoLAP balonková dilatace, stenty, chemoablace Projekt Preventio, 4-4-2009

TURP

TUR-P (TUPE) Nejčastěji prováděná operace u mužů po 50. roce věku Druhá nejčastější operace vůbec (po operaci katarakty) v rozvinutých zemích zlatý standard řešení BPH dobře technicky i metodologicky propracovaná metoda dlouhá doba edukace operatéra (learning curve) dobré výsledky až u 88% pacientů Mortalita (úmrtnost) 0,01% (U pacientů nad 80 let – 6%) peroperační komplikace 7% pooperační komplikace 18% Projekt Preventio, 4-4-2009

Komplikace TURP Peroperační Pozdní krvácení – k většímu hrozí dojde-li při resekci k perforaci chirurgického pouzdra prostaty TUR syndrom – hypervolemicko-hypertonický stav s příznaky oběhovými, neurologickými a poruchami vnitřního prostředí (prevence - TURP kratší než 90 min.) Pozdní Inkontinence (únik moče) – cca 1% Erektilní dysfunkce (poruchy erekce) – do 8% Retrográdní ejakulace - častá Projekt Preventio, 4-4-2009

Otevřená prostatektomie

Transvezikální prostatektomie Řezem v podbřišku přes otevřený močových měchýř se pomocí prstu vyloupne zvětšená střední část prostaty Dnes indikována relativně málo do 10-15% operací pro BPH Indikace prostaty s hmotností nad 80 g Objemná cystolitiáza (kámev v měchýři) Objemný divertikl (výchlipka) měchýře Lze nahradit HoLEP Projekt Preventio, 4-4-2009

Transvezikální prostatektomie - princip

Transvezikální prostatektomie - získaný preparát Projekt Preventio, 4-4-2009

TUIP Transuretrální incize prostaty Elektrickým nožem („komáří“ elektrodou) se nařízne na č. 5 a 7 prostata od hrdla až ke svěrači Vhodné u menších prostat (< 30 g) u sexuálně aktivních mužů ← minimální riziko retrográdní ejakulace Není příliš užívanou technikou Projekt Preventio, 4-4-2009

Miniinvazivní metodiky

Miniinvazivní metodiky Termální techniky Hypertermie Termoterapie - TUMT HIFU TUNA Plasmakinetická vaporizace Laser VLAP, ILC, HoLAP, HoLEP, PVP Ostatní balónková dilatace Mechanické pomůcky stenty,spirály, intraprostatické katétry Chemoablace Pozn. Červeně označeny metodiky užívané šířeji v klinické praxi Projekt Preventio, 4-4-2009

TUMT (TransUrethral Microwave Thermotherapy) Mikrovlny (stejné jako v mikrovlnné troubě) prohřejí prostatu tak, že dojde k rozpadu tkáně prostaty a její následné zmenšení Malá účinnost Není nutná narkóza Muži odmítající operaci Projekt Preventio, 4-4-2009

Plasmakinetická vaporizace Bipolární vysoce výkonný generátor (300 W) aktivuje elektrodu tvaru „hříbku“, ta poté odpařuje bezkrevně prostatu Princip obdobný jako u vaporizace zeleným laserem Výhody oproti zelenému laseru Pro urology jednodušší Snazší řešení peroperačních komplikací Levnější Nevýhody Krátké zkušenosti Nutný endoskop o větším kalibru, proto vyšší riziko následných zúženin močové trubice V současnosti jednou z nejnadějnějších metodik v léčbě BPH Projekt Preventio, 4-4-2009

HoLEP Holmium Laser Enucleation of the Prostate Pomocí vysoce výkonného Ho:YAG laseru se téměř bezkrevně oddělí adenom prostaty od pouzdra, tkáň prostaty se z měchýře odstraní pomocí morcelátoru Nutné vysoké investice na Ho:YAG laser (100 W) – 5 mil. + morcelátor (0,5 mil.) Vhodná i na velké prostaty Velmi technicky náročná Projekt Preventio, 4-4-2009

HoLEP HoLEP

fotoselektivní vaporizace prostaty PVP Projekt Preventio, 4-4-2009

PVP – technické aspekty Vlnová délka 532 nm Jedná se o viditelnou část spektra (zelená barva, odtud název) Není absorbován ve vodě, ale v oxyhemoglobinu Způsobuje rychlou fototermální vaporizaci Úzká zóna koagulace Projekt Preventio, 4-4-2009

Zelený laser (vlnová délka 532 nm) – křivky absorpce Projekt Preventio, 4-4-2009

PVP – shrnutí Bezpečná, efektivní, jednoduchá metoda, vhodná i pro rizikové pacienty Nekrvavá metodika - dobrý přehled, bez podávání transfuzí Co do výsledků srovnatelná s TUR-P i Ho:LEP Relativně krátké zacvičení operatéra (learning curve) Vysoké náklady (3 mil. Kč přístroj + 23 tis. Kč za vlákno) Horší výsledky u větších a velkých prostat Vhodné pro jednodenní chirurgii Cévka se odstraňuje do 24 hodin Návrat do práce je možný za 2-3 dny Možno operovat i při poruchách srážlivosti krve Konkurentem je nově plasmakinetická vaporizace (viz dříve) Projekt Preventio, 4-4-2009

Závěr – konzervativní léčba Sledování Farmakoterapie – jen nekomplikovaná BPH! Alfa-lytika Efekt do měsíce Inhibitory 5-alfa-reduktázy prostata > 30 ml, PSA > 1,5 ng/ml Efekt za 6 měsíců Kombinovaná léčba Projekt Preventio, 4-4-2009

Závěr – chirurgická léčba Indikace BPH nereagující na konzervativní léčbu Komplikovaná BPH Metodiky Standardní TURP – stále ještě zlatý standard Otevřena prostatektomie – velké prostaty Moderní Odpařovací metodiky – hl. menší a střední prostaty Zelený laser (PVP - fotoselektivní vaporizace prostaty) – malé a střední prostaty Plasmakinetická vaporizace HoLEP – efektivní, technicky náročná, velké prostaty (> 100 g) Lokální anestézie – termoterapie (MIT a TUMT) Projekt Preventio, 4-4-2009