Účinky jedů na orgánové úrovni II Látky neurotoxické Základy toxikologie (C306)

Nervové buňky 1. Neurony Tělo neuronu (soma) Dendrity obsahuje buněčné organely - nápadné jádro, velký počet mitochondrií Dendrity krátké výběžky na těle neuronu vstup a zpracování signálu ze sousedních neuronů a smyslových buněk Iniciální segment spojuje tělo neuronu s axonem, místo vzniku akčního potenciálu

Nervové buňky 1. Neurony Axon Nervová zakončení delší výběžek na těle neuronu specializovaný na vedení akčních potenciálů většinou pokryt vrstvou myelinu přerušovanou Ranvierovými zářezy neúčastni se zpracování signálu - je to pouze jednosměrně vodivý segment Nervová zakončení konečná výstupní část axonu, specializovaná na sekreci neurotransmiterů synaptický knoflík

Nervové buňky 2. Gliové buňky Astrocyty 10 - 50 krát větší počet než neuronů servis pro neurony - přenos cukrů a kyslíku, odpadních látek ochrana před infekcí nevznikají zde akční potenciály Astrocyty velké buňky přítomné pouze v CNS spoluvytváří hematoencefalickou bariéru ovlivňují migraci vyvíjejících se neuronů přenos živin

Nervové buňky 2. Gliové buňky Schwannovy buňky Schwannovy buňky vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů periferního nervového systému (PNS) hrají důležitou roli při regeneraci poškozených neuronů Schwannovy buňky vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů periferního nervového systému (PNS) Oligodendrocyty vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů centrálního nervového systému (CNS) Mikrogia malé pohyblivé fagocytující buňky - makrofágy v CNS

Klidový membránový potenciál mezi vnitřkem buňky a jejím okolím je rozdíl elektrických potenciálů (40 - 90 mV) důsledek semipermeability buněčné membrány (nerovnoměrné rozložení iontů) Uvnitř buňky - vyšší koncentrace K+ a organických anionů A- Vně buňky - vyšší koncentrace Na+ a Cl-

Iontové kanály bílkovinné struktury prostupující fosfolipidovou dvojvrstvu buněčné membrány - tzv. integrální proteiny umožňují prostup nabitých částic přes lipofilní membránu 1. pasivní - prosakovací (leakage) stále otevřené 2. napěťově řízené (voltage gated) změna konformace bílkovinných molekul která otevírá nebo uzavírá kanál nastává v závislosti na aktuální hodnotě membránového potenciálu 3. ligandově - chemicky řízené (ligand gated) k otevření či uzavření kanálu dochází po navázání určité chemické látky (neurotransmiteru) na specifické vazebné místo (receptor) iontového kanálu

Akční potenciál podstata nervového impulzu reversibilní skokový nárůst membránového potenciálu o velikosti kolem 100 mV v neuronu vzniká v iniciálním segmentu buňky a šíří se směrem dolů po axonu podstata nervového impulzu kromě neuronů vzniká též ve svalových buňkách - práce svalů

Fáze akčního potenciálu napětí 1) Klidový membránový potenciál 2) Depolarizační impuls - nárůst KMP v iniciálním segmentu, jako důsledek změn hodnot potenciálů v dendritech práh = - 50 mv KMP = - 70 mv 3) Depolarizační impuls dosáhl prahové hodnoty - rychle se otevírají napěťově řízené kanály pro Na+, ionty Na+ vtékají do buňky 1 2 3 4 5 čas 4) Depolarizace membrány - v důsledku nárůstu koncentrace Na+ iontů uvnitř buňky dochází k nárůstu membránového potenciálu 5) Akční potenciál - maximální hodnota membránového potenciálu

Fáze akčního potenciálu čas napětí KMP = - 70 mv práh = - 50 mv 1 2 3 4 5 6) Repolarizace membrány - napěťově řízené Na+ kanály uzavřeny, napěťově řízené K+ kanály otevřeny, K+ vytéká ven z buňky, membránový potenciál klesá 7) Hyperpolarizace membrány - napěťově řízené K+ kanály otevřeny i poté, co membránový potenciál dosáhne hodnoty KMP, pokračující vytékání K+ způsobí pokles membránového potenciálu pod hodnotu KMP 6 7 8 8) Návrat ke KMP - napěťově řízené K+ kanály uzavřeny, K+ vtéká do buňky stále otevřenými (leak) kanály, potenciál membrány stoupá směrem ke KMP

Šíření akčního potenciálu A) Nemyelizovaným axonem Akční potenciál v jednom místě membrány působí jako depolarizační impuls pro své okolí v místech, kde dojde k překročení prahové hodnoty depolarizace vznikají další akční potenciály v důsledku hyperpolarizace membrány na konci akčního potenciálu dochází k vedení vzruchu jedním směrem - dolů po axonu B) Myelizovaným axonem Saltatorní (skokové) vedení vzruchu myelinová vrstva působí jako izolant - vedení vzruchu probíhá ve skocích po Ranvierových zářezech vysoká rychlost vedení vzruchu

Chemická synapse místo spojení neuronu s jiným neuronem případně s efektorem presynaptická a postsynaptická buňka, synaptická štěrbina nejčastěji mezi neurony spojení axo-dendritické

Agonisté a antagonisté NT látka, která po navázání na receptor spouští stejnou kaskádu biochemických pochodů jako endogenní ligand agonista neurotransmiteru otevírá příslušné ligandově řízené iontové kanály na postsynaptické membráně za vzniku EPSP nebo IPSP agonistou acetylcholinu na nikotinových receptorech nikotin Antagonista látka, která po navázání na receptor nespouští stejnou kaskádu biochemických pochodů jako endogenní ligand antagonista neurotransmiteru blokuje příslušné ligandově řízené iontové kanály na postsynaptické membráně, nevznikají příslušné EPSP nebo IPSP antagonistou acetylcholinu na nikotinových receptorech kurare Kompetitivní/ nekompetitivní agonista nebo antagonista soutěž o stejné vazebné místo/ různá vazebná místa

Neurotransmitery Acetylcholin (ACh) Glutamát excitační NT na nikotinových receptorech v CNS a nervosvalové ploténce inhibiční nebo excitační na muskarinových receptorech v CNS i PNS vzniká reakcí Acetyl-CoA s cholinem - enzym cholinacetyltranferáza (CAT) zaniká působením enzymu acetylcholinesterázy (AChE) Glutamát hlavní exitační NT v nervové soustavě, polovina synapsí v mozku je glutamanergní vzniká z glutaminu za katalýzy enzymem glutaminázou glutamát je zpětně vychytáván v presynaptickém zakončení a gliovými buňkami, v gliové buňce dochází k přeměně glutamátu na glutamin za katalýzy enzymem glutaminsyntetázou, glutamin je transportován do presynaptického zakončení

Neurotransmitery Katecholaminy dopamin, noradrenalin, adrenalin, prekurzorem je tyrosin Noradrenalin a adrenalin sekrece v CNS, PNS a v dřeni nadledvin neurotransmitery v mozku, aktivace sympatiku noradrenalin - vazokonstrikce Dopamin sekrece v CNS a PNS zejména mozkový neurotransmiter, obvykle excitační účinek ovlivňuje náladu, spánek, učení a pozornost nedostatek - Parkinsonova choroba, nadbytek - schizofrenie

Neurotransmitery Serotonin Aminokyseliny Další neurotransmitery v CNS biogenní amin, vzniká z aminokyseliny tryptofanu, sekrece i receptory v mozku podílí se na vzniku nálady, vasokonstrikce, cirkadiální rytmus agonisty serotoninu na receptoru 5 HT2 jsou LSD, psilocybin, meskalin, Serotonin extáze (3,4-methylendioxymethamfetamin) způsobuje zvýšené uvolňování serotoninu a jeho následné vyčerpání Aminokyseliny GABA (kyselina -aminomáselná) - hlavní inhibiční neurotransmiter v CNS glutamát a aspartát - hlavní excitační neurotransmitery v mozku Další neurotransmitery v CNS excitační - substance P inhibiční - met-enkefalin, endorfin, glycin

Periferní nervový systém Centrální nervový systém Receptory Periferní nervový systém Centrální nervový systém Senzorické receptory Aferentní oddíl Senzorické vzestupné dráhy Integrace signálů Kosterní svalstvo Somatický systém Motorické sestupné dráhy Eferentní oddíl Hladké svalstvo Srdeční sval Žlázy Autonomní systém (sympatikus a parasympatikus) Efektory

Autonomní nervový systém pregangliové nervové vlákno  ganglium  postgangliové vlákno  efektorový orgán Sympatikus budivé děje, aktivace při stresu krátké pregangliové vlákno, cholinergní (acetylcholin ACh) dlouhé postgangliové vlákno, adrenergní (noradrenalin NE) Parasympatikus hromadění rezerv, aktivace v klidu dlouhé pregangliové vlákno, cholinergní krátké postgangliové vlákno, cholinergní

Typy neurotoxického poškození Smrt neuronů (neuropatie) a gliových buněk - přímé poškození velmi často v důsledku anoxie - nedostatečné zásobení nervových buněk kyslíkem, případně porušení mechanismů jeho metabolického využití CO a NO2- - poruchy transportu kyslíku (karboxy - a methemoglobin) CN- a H2S - blokáda enzymů buněčného dýchání jiný mechanismus než anoxie organokovové sloučeniny Hg - porucha syntézy proteinů některé halogenované uhlovodíky, Pb specifické místo účinku methanol - specifický účinek na oční nerv trimethylcín - poškozuje neurony v hipoccampu (cerebrum)

Typy neurotoxického poškození Axonopatie v důsledku účinku toxické látky dojde k degeneraci axonu organofosfáty, CS2, Et-OH, ethylenglykol, akrylamid, As Myelinopatie v důsledku účinku toxické látky dojde ke ztrátě myelinové vrstvy organokovové sloučeniny Sn - demyelinizace většiny periferních nervů toluen, CS2, benzen - myelinopatie očního nervu styren, toluen, xylen a trichlorethylen - myelinopatie sluchového nervu trichlorethylen - myelinopatie trojklaného nervu Pb - myelinopatie somatických nervů

Typy neurotoxického poškození Interference s elektrickým přenosem vzruchu axonem demyelinizace přerušení propagace akčního potenciálu - interference s Na+ a K+ kanály a Na+/K+ ATPázou tetrodotoxin a saxitotoxin - blokují otevření sodíkových kanálů batrachotoxin a DDT - blokují uzavření sodíkových kanálů Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí 1) Látka blokuje postsynaptický receptor pro NT kurare - blokáda nikotinových receptorů pro ACh na nervosvalové ploténce atropin - blokáda muskarinových receptorů pro ACh v parasympatiku (srdce, trávící trakt) a v mozku

Phyllobates aurotenia Ryba „Fugu“ Tetrodotoxin Batrachotoxin

Typy neurotoxického poškození Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí 2) Látka stimuluje postsynaptický receptor pro NT nikotin - stimulace nikotinových receptorů pro ACh na nervosvalové ploténce muskarin - stimulace muskarinových receptorů pro ACh v parasympatiku (srdce, trávící trakt) a v mozku 3) Látka zabraňuje přestupu NT přes presynaptickou membránu botulotoxin - zabraňuje přestupu ACh přes presynaptickou membránu 4) Látka stimuluje přestup NT přes presynaptickou membránu  - latrotoxin - stimulace přestupu ACh přes presynaptickou membránu amfetamin - zvýšené uvolnění dopaminu

Typy neurotoxického poškození Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí 5) Látka blokuje enzym katalyzující rozklad NT organofosfáty - blokují enzym acetylcholinesterázu 6) Látka blokuje zpětné vychytávání NT kokain a amfetamin - blokují zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu

Odkazy Základy biologie http://www.imaturita.cz/scripts/biology_show.php Target organ toxicity http://aquaticpath.umd.edu/toxnurse/ http://www.agls.uidaho.edu/etoxweb/lectures/etox_sub/lect9/lecture9.htm Neurotoxicity http://www.thebrain.mcgill.ca/flash/index_d.html Další odkazy http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html http://www.biotox.cz/toxikon/