Farmakologie onemocnění zažívacího traktu PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D. Farmakologický ústav 1.LF a Remedia

Osnova Léčba následků kyselosti/překyselení žaludku Prokinetika Antacida Antiulceróza Prokinetika Laxativa Antidiaroika Antiemetika Spasmolytika Ostatní

1. Léčba následků kyselosti/překyselení žaludku

Antacida Chemicky slabé báze - neutralizace HCl (pepsin inaktivní nad pH > 4) Dyspepsie – „pálení žáhy“ častá aplikace - 1 až 3 hod. po jídle (+ před spaním) NÚ - poruchy motlity - průjem, zácpa - střídání přípravků vyjímečně - systémová alkalóza (pacienti s renální poruchou) vysoké dávky - Na - přetížení u pac. se srdečním selháním Lékové interakce antacid (antibiotika, digoxin, H2-antagonisté.)

Léčba peptického vředu Peptický vřed žaludku a duodena - slizniční defekt, který vzniká v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu a proniká přinejmenším pod muscularis mucose (tj. do submukózní vrstvy) Eroze – slizniční defekt menšího rozsahu než vřed Postižené oblasti GIT (v dosahu HCl) - jícen, žaludek, duodenum ... V průběhu života onemocní peptickým vředem až 5-10 % populace (= onemocnění denní praxe) Možné rozdělení dle převládající etiologie Primární vředová choroba – Helicobacter pylori pozitivní bez dalších zjevných příčin Vředy sekundární – polékové (NSAID!), endokrinní (Zollingerův-Ellisonův syndrom, stresové…. Symptomy – epigastrická bolest (na lačno/po jídle), pyróza a dyspeptické obtíže (nauzea, říhání, nechutenství ...) Komplikace - krvácení (hematemeze/meléna), perforace (NSAID!) - recidivy onemocnění

Kontrola žaludeční sekrece Stimulace sekrece HCl v parietálních buňkách žaludku Nervová – parasympatikus – n. vagus (acetylcholin z postgangliových cholinergních neuronů) Endorinní – (gastrin z G buněk antra) Parakrinní – (histamin uvolněný z buněk podobných enterochromafinním buňkám, ECL-C)

Agresivní a protektivní faktory Za fyziologických podmínek hraje zásadní roli rovnováha mezi agresivními a protektivními faktory Agresivní faktory: Endogenní: HCl, aktivní pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu), duodenální sekret – reflux (žlučové kyseliny …) Exogenní: infekce H. pylori, alkohol (zvláště pak koncentrovanější), kouření & nikotin, káva a kofein, léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) a stres! Protektivní faktory Hlen (normální skladba a množství), intaktní mikrocirkulace, alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-), normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2

Cíl léčby Skupiny léčiv Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží Zhojení vředů Zábrana recidiv Skupiny léčiv Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Inhibitory protonové pumpy H2- antihistaminika Selektivní parasympatolytika (pirenzepin – dnes málo užíván) Eradikační léčba Helicobacter pylori Léčiva ochraňující gastroduodenální sliznici Léčiva posilující endogenní protektivní mechan. - cytoprotektiva Léčiva přímo zvyšující pH v žaludku – antacida

Inhibitory protonové pumpy Léčiva, která ireverzibilně inhibují efektorový mechanismus zodpovědný za sekreci HCl tj. protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza) - inhibice sekrece tedy nezávisí na stimulačním podnětu! Účinek je dlouhodobý (až 24 h) a závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálu až za cca 4 dny) Léčiva: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol Způsob podání: nejčastěji p. o. (v acidorezistentních tobolkách), parenterálně (i.v. při akutních stavech – např. krvácení) Farmakokinetika: jsou to proléčiva, která se uvolňují z acidorezistentního obalu ve střevě, kde se vstřebávají a cirkulací se dostávají do parietálních buněk žaludeční sliznice, kde se bioaktivují a akumulují (ion-trap). V játrech probíhá biotransformace.

Inhibitory protonové pumpy Indikace: Peptický vřed Zollinger-Ellisonův syndrom – adenom - hypergastrineamie Refluxní oesophagitida Eradikace helicobactera pylori Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID NÚ: velmi dobrá snášenlivost – výskyt NÚ je nízký (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby) Pozn. Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor

Helicobacter pylori Problém!

Eradikační léčba H. pylori Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění (po eradikaci 0-9%) Kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazol n. pantoprazol) a dvou ATB (amoxicilin, klaritromycin, metronidazol) Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin (až 96%) Omeprazol+metronidazol+klaritromycin (až 95%) Omeprazol+amoxicilin+metronidazol (až 79%) MACH studie (1995) Možné začlenit sloučeniny bismutu

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci H2-antihistaminka Vysoce selektivní kompetitivní antagonisté H2-histaminových receptorů Absorpce z GIT (systémový účinek); hlavní účinek na H2 rec. v žaludku Inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece Inhibiční účinek na: bazální, noční i stimulovanou sekreci Léčiva (i OTC): ranitidin, famotidin, (cimetidin) Způsob podání: hlavně p.o., možnost parenterální podání. Per os se podávají v jedné dávce na noc nebo rozděleně ráno a večer NÚ: léčba ranitidinem nebo famotidinem je velmi dobře snášena, malý výskyt NÚ! (cimetidin - gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti + inhibice CYP450!)

Další skupiny antiulcerózních látek: Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy po p.o. podání se nevstřebává a v kyselém prostředí výrazně adheruje k narušené sliznici a tvoří ochranou vrstvu bránící difúzi H+/aktivního pepsinu k vředu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny. ------- Nejsou již na trhu: Pirenzepin – M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista) Analoga prostaglandinů (PGE2 a PGI2) Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní Posilují protektivní vliv endogenních ochranných prostaglandinů Indikace: profylaxe poškození sliznice gastroduodena při léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) Misoprostol, enprostil Soli bismutu – ochranná vrstva, mírné antibakteriální účinky

2. Prokinetika

Prokinetika Léčiva zvyšující motilitu GIT Tato léčiva zvyšují Tonus dolního jícnového svěrače (zabraňují gastro-oesophageálnímu refluxu) Vyprazdňování žaludku (zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie) Motilitu střeva (především proximální část tenkého) Mechanismus účinku Antagonismus D2-receptorů – což vede k desinhibici myenterických neuronů a zvýšené sekreci ACh Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1) – komplexnější účinky vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

Prokinetika Domperidon – téměř výhradně kompetitivní D2-antagonista Neproniká do HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB Area postrema (antiemetický účinek) Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu) Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea Metoklopramid Mechanismus účinku: komplexnější – vedle D2-antagonismu je agonistou 5-HT4 a senzibilizuje M-receptory k úč. Ach Také působí antiemeticky! Proniká více přes HEB – CNS nežádoucí účinky: extrapyramidové NÚ, ospalost Itoprid D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy Cisaprid – agonista na 5-HT4 Bylo to účinné a hojně užívané léčivo Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu a zvýšení rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

Prokinetika

3 Laxativa

Laxativa = projímadla Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu Hlavní indikací je symptomatická léčba akutní náhle vzniklé zácpy Zácpa (obstipace) – snížená frekvence vyprazdňování provázená změnami v konsistenci stolice, dyskomfortem a obtížemi s defekaci Normální frekvence - aspoň 3 x týdně; interindividuální rozdíly – pro rozhodování má význam především relativní změna Vliv diety a životního stylu – dieta (vláknina, pektiny, tekutiny), pohyb Vyšší výskyt: v těhotenství, ve vyšším věku, pobyt na lůžku Obstipace jako symptom onemocnění – pozor na malignity obturující GIT Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (není tolerance), anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika – zvážit změnu medikace, je-li to možné Nefarmakologická režimová opatření! Většina laxativ není určena pro dlouhodobou léčbu (pozor většinou jsou OTC, zneužívání) KI: mechanická obstrukce střeva a ileus; u většiny léčiv KI též gravidita

Objemová laxativa Nestravitelné polysacharidy, které váží vodu, bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu  distenze střeva a stimulace motility Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace! Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny… Semisyntetické: metylcelulóza, etulóza,karboxymetylcelulóza Přírodní: agar, tragant, psylium NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)… Na rozdíl od ostatních laxativ lze tyto léčiva užívat i delší dobu bez významnějších rizik; stejně tak jsou bezpečná v těhotenství Nástup účinku: 12-72 hodin

Změkčující laxativa Nevstřebatelné látky, které změkčují střevní obsah a usnadňují tak pasáž střevem Tekutý parafín – minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků Latence za 12-72 hodin NÚ: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci), malá část se může vstřebat (depozice v játrech), ve vyšších dávkách - kolikovité bolesti Dokusát – povrchově aktivní látka Latence 1-3 dny

Osmotická laxativa Tyto osmoticky aktivní látky nejsou absorbovány z GIT, zůstávají v lumen a na základě svých osmotických vlastností atrahují vodu  vyšší objem řídkého obsahu vede k distezi střeva a rapidně zvýšené pasáží Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova sůl) Účinek do 3 hodin NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů Laktulóza - semisyntetický disacharid, který se v GIT štěpí na Fru a Gala, které jsou fermentací přeměněny na laktát a acetát, které působí osmoticky. Dochází ke změně pH, jež má za následek žádoucí úpravu mikroflóry – využití k redukci amoniak produkující mikrofóry a snížení rizika encefalopatií u těžkých jaterních selhání Působí 24 hodin od podání Laktitol – obdobný účinek jako laktulóza Glycerol – působí též na osmotickém principu, podává se rektálně v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu Účinek za 10-20 minut Sorbitol

Laxativa dráždící střevní stěnu Kontaktní/stimulační laxativa Přímé působení na stěnu tlustého střeva „Večer chutnají, ráno pomáhají“ Přírodní léčiva (lékopisné drogy) Senna (Folium sennae), Rheum (Reveň, Rhizoma rhei), Aloe , Frangula (Cortex frangulae, kůra krušiny) – účinnými látkami jsou glykosidy z nichž se ve střevě odštěpují antrachinony, které jsou nositeli účinku Syntetická léčiva Bisakodyl, pikosulfát, (fenolftalein) Tyto látky nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání (mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva) KI: gravidita (riziko abortu), laktace (vylučují se do mateřského mléka) NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

4 Antidiaroika

Antidiaroika Léčiva užívaná při průjmech Průjem (diarea, diarrhoea) je stav charakterizovaný zvýšeno frekvencí vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) a bývá přítomen abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti Různá etiologie průjmů: infekce (Salmonela, Shigella, Campylobacter…), kvasné dysmikrobie, toxiny a léčiva (Mg!, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cholinergika – např. neostigmin, digoxin, cytostatika Stav nejen nepříjemný, ale potenciálně nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci

Adsorbencia Nespecifický (fyzikálně chemický) mechanismus – adsorpce toxinů, organických látek a mikroorganismů (= inaktivace) Látky s enormní adsorpční plochou: Adsopční uhlí (Carbo adsorbens, medicinalis) Diosmektit (křemičitan hořečnato-hlinitý) Účinek je neselektivní váží též nutriční látky a léčiva NÚ: málo časté, jsou to látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách) Indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací

Střevní desinficiencia Jsou látky s relativně širokým spektrem antimikrobiálního účinku (bakterie, kvasinky, některá protozoa) Mají relativně malý vliv na normální střevní mikroflóru Cloroxin (dichlorchinolinol, endiaron) – OTC, doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity Nifuroxazid Rifaximin Indikace – léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii, průjem cestovatelů….

Opioidní obstipancia Léčiva která signifikantně snižují motilitu GIT, snižují rychlost pasáže a zvyšují absorpci vody MÚ: ovlivnění  a δ -receptorů v enterickém n. sy. Tinctura opii (morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin; užíván hl. v minulosti, dnes jen u těžkých jinak nezvladatelných průjmů destabilizujících pacienta dehydratací a elektrolytovou dysbalancí; patří mezi nejúčinnější obstipancia) Dnes se užívají především látky s nízkým rizikem vzniku závislosti a zneužití (kombinace s atropinem) Difenoxylát – při normálních dávkách nemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce (nebo potenciace – alkohol), kombinace s atropinem (preparát Reasec), Rp. Loperamid – léčivo s nízkou BAV a penetrací HEB, bez rizika návyku, abusu a obecně bezpečné (OTC), řídké NÚ, preparát Imodium Indikace: akutní průjmy vysilující organismus, vedoucí ke ztrátě elektrolytů, průjem cestovatelů

5 Antiemetika

Regulace emese medulla oblongata emetické centrum chemoreceptory regulovaná spouštěcí zóna (area postrema) emetogenní substance, apomorfin, morfin, chemoterapie, nevolnost navozená pohybem Ach, histamin, 5-HT, dopamin

Regulace emese:

Skupiny antiemetik – antihistaminika H1-antagonisté: cylizin, moxastin (Theadryl, Kinedryl) – kinetózy embramin (Medrin) - morbus Meniér dimenhydrinát cinnarizin - nevolnost navozená pohybem, vestibularní poruchy (Meniérova choroba) prometazin - těžká ranní nevolnost během těhotenství (jen ve výjimečných případech) NÚ: snížení pozornosti, suchost v ústech H3-antagonisté: betahistin (Betaserc)

Skupiny antiemetik – D2 antagonisté Neuroleptika thietylperazin, droperidol - emese způsobené urémií, radiací, virovou gastroenteritidou (lék volby); těžká ranní nevolnost během těhotenství (jen ve výjimečných případech) Prokinetika Domperidon Metoklopramid emese vyvolané urémií, radiací, GIT poruchami či cytotoxickými látkami

5-HT3 antagonisté, pasy-lytika Muskarinoví antagonisté skopolamin - nevolnost navozená pohybem Benzodiazepiny lorazepam, alprazolam, diazepam - psychogenní zvracení 5-HT3 antagonisté: ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron - zvracení vyvolané cytotoxickými chemoterapeutiky (lék volby), pooperační zvracení; radiací navozené zvracení Antagonisté NK1 receptorů (substance P) aprepitant - hl. u cis-platinové emese, aditivní úč. se setrony a steroidy

6. Spasmolytika

Spasmolytika Látky uvolňující spasmy (křeče) trávicího a močového ústrojí „dráždivý tračník“ Mohou působit jako: Neurotropní spazmolytika – prostřednictvím receptorů vegetativního nervového systému Terciární dusík Kvartérní dusík Muskulotropní spazmolytika – přímo na bb. hladkého svalstva střev

Neurotropní spasmolytika Terciární dusík Starší, atropin, ustupuje se pro parasympatolytické NÚ – přestup do CNS Kvarterní dusík Butylbromid skopolaminu, oxyfenon, otilon Novější, kvarterní dusík znesnadňuje přestup do CNS

Muskulotropní spasmolytika Odvozené od papaverinu – obsahuje jej rostlina mák, alkaloid opia Inhibice fosfodiesterázy –> zvýšení cAMP Papaverin, drotaverin – účinnější (No-Spa), mebeverin, alverin, pitofenon Pinaverin Syntetický, blok Ca kanálů Spasmoanalgetika Směsi s analgetiky – např. metamizolem (pitofenon+metamizol = Algifen)

7. Ostatní

Zubní kaz Fluorid Chlorhexidin, šalvěj, probiotika, zásadité látky Inkorporace do zubní skloviny, zpevnění Chlorhexidin, šalvěj, probiotika, zásadité látky Vakcíny IgA?

Ostatní Protizánětlivé látky Deflatulencia Antihemoroidalia M. Crohn, ulcerózní kolitis Mesalazin, sulfasalazin, imunosupresiva Deflatulencia Dimetikon Antihemoroidalia Venofarmaka – dobesilát, tribenosid NSAID – kebuzon, bufexamac – pokud zánět Polikresulen – protisvědivý H1 antihistaminika – protisvědivý účinek Polidokanol – sklerotizace Lokální anestetika Náhrady trávicích enzymů pankreatické enzymy

Závěr Děkuji za pozornost Zdenek.kucera@remedia.cz 602 261 339, kucera.xf.cz