P. Seeman a CMT team Praha Motol Dědičné periferní neuropatie – Charcot-Marie-Tooth (CMT/HMSN) jak se to dědí?, jak se to diagnostikuje P. Seeman a CMT team Praha Motol

neurologie zabývající se celou rodinou neurogenetika je neurologie zabývající se celou rodinou Rodina je nejen základ státu, ale i základ neurogenetiky – (geny až druhotně)

Co je C-M-T ? Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii Dlouho známá choroba, porucha Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná 50-100 různých genů) - geneticky různých podtypů s velmi různou častostí, frekvencí Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

-atrofie lýtek, -varosní deformity nohou, -atrofie malých svalů rukou

Minimální postižení u 16 leté dívky s CMT1A duplikací -oslabení a omezení extenze nohy -nášlap na celé chodidlo -neschopnost chůze po patách -normální ruce

Jak se dědičné neuropatie vyšetřují ? Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kosti Proto: -neurolog -genetik -rehabilitační lékař -ortoped -protetik - fyzioterapeut - ergoterapeut -následně i sociální pracovníci ve spolupráci a koordinovaném postupu

CMT Dědičné onemocnění vyskytující se opakovaně v rodině – více příbuzných má stejné postižení Onemocnění dědičné – způsobené poruchou některého z mnoha genů – v rodině mohou být různé typy přenosu – postižení ve stejné nebo v následujících generacích U CMT se vyskytují všechny typy genetického přenosu

Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem

Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru

Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost)

Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko – velmi častý a složitý případ

Typy dědičnosti v českém souboru CMT rodin U 392 rodin – nepříbuzných pacientů s dostatkem klinických údajů

Genetické vyšetření (3 kroky) 1. Genetická konzultace a vysvětlení smyslu a možností vyšetření, sestavení rodokmenu, určení možných typů dědičnosti, souhlas, odběry 2. Molekulárně genetické vyšetření 3. Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

Molekulárně genetická vyšetření Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetření nejprve se rutinně vyšetřuje tzv. CMT1A duplikace/HNPP delece – zdvojení resp. chybění genu PMP22 – na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – až u 70 % všech lidí s CMT (HMSN) pokud není tato nejčastější změna nalezena (diagnosa dědičné neuropatie tím není vyloučena) a je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání

MPZ - myelin protein zero (P0) – CMT 1 i 2 Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT (po vyloučení CMT1A duplikace/HNPP delece) Cx 32 - connexin-32 – CMTX1 MPZ - myelin protein zero (P0) – CMT 1 i 2 PMP 22 - peripheral myelin protein 22– CMT1A resp. HNPP Je již známo nejméně 21 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, řada z nich je ale velmi vzácnou příčinou – většina pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů

Rozšíření možností přímého genového vyšetření dalších forem CMT v posledních 2 letech Možnosti pro vyšetření axonálních forem CMT (MPZ , NEFL, GDAP1) Možnosti pro vyšetření recesívních forem CMT (PRX, GDAP1, MTMR2, LMNA) Možnosti vyšetření HMN (GARS, Dynactin I) Možnosti vyšetření HSN (NTRK I, RAB 7, SPTLC1)

Další geny, jejichž porucha, resp mutace vede k rozvoji dědičné neuropatie. PRX - AR demyelinizační GDAP1 - AR - demyel., axonální i intermediár. MTMR2 - AR - s nepravidelně skládaným myelinem NEFL - AD - axonální i demyel LITAF/SIMPLE - CMT1C - AD, demyel. LMNA - AR - axonální RAB 7 - AD - axonální s ulceracemi trofickými defekty NDRG1 - HMSN Lom - Bulharsko GAN - giant axonal neuropathy NTRK 1 - HSAN IV SPTLC1 - HSN I Aktuálně na : http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations/

Vyšetření CMT1A duplikace/ HNPP delece (nejčastějších mutací) (X/ 1997 – IX/ 2003) Od roku 2001 CMT1A/HNPP jako rutinní vyšetření Celkem vyšetřeno 1271 jedinců z 548 rodin CMT1A duplikace prokázána u 258 osob ze 140 rodin HNPP delece prokázána u 131 osob ze 69 rodin Mutace v některém z dalších CMT genů u 77 osob ze 30 rodin Celkem nález nemoc způsobující mutace ve 43,6 % rodin (239 rodin z 548 vyšetřených)

Connexin 32 gen, GJB2 leží na X chromosomu, mutace mají dominantní efekt porucha Cx32 je po CMT1A 2. nejčastější příčinou CMT fenotyp CMTX1- dřívější a výraznější postižení u mužů než u žen, není přenos afekce z otce na syna, často subklinické změny CNS – BAEP, MRI

Connexin 32 gen, GJB2 vyšetřeno 58 rodin s vyloučenou CMT1A duplikací nález kauzální mutace ve 20 rodinách (34,5 %) ze 46 rodin s familiárním výskytem 43,5% rodiny s mutací - rozsáhlé rodiny s mnohočetným výskytem CMT Jedna rodina mutace zřejmě – de-novo 6 rodin ze 13 (46%) – má stejnou mutaci Glu208Lys – analýza ukázala že všech těchto 6 rozsáhlých rodin má společného předka – je vzdáleně příbuzných

České CMT rodiny 1997 - 2003 Vyšetřeno: 548 – rodin 1271 – osob mutace nalezena celkem u 239 rodin 268 geno-osob vyšetřeno

CMT rodiny s dostatkem klinických údajů – 408 rodin U 140 rodin z 548 jsme neměli k dispozici dostatek klinických údajů U 408 rodin byl dostatek základních klinických informací

Větší rodiny s neznámou mutací jsou – vybírány pro vazebnou analýzu a hledání nových kandidátních genů Velký význam a přínos spolupráce pacientů a lékařů – společný zájem a cíl – vyléčení chorob CMT.

Hledání nových genů v rodinách s mnohočetným výskytem CMT Poznání příčiny v podobě nálezu porouchaného genu umožní práce a vývoj nápravy těchto porouchaných příčin Pacienti sami ale i jejich zdraví příbuzní mohou zásadním způsobem pomoci při poznávání příčin CMT a urychlení pokroku poznání a vývoje zásadních lečebných postupů

Všichni postižení nesou stejnou kombinaci znaků v místě na 12 Všichni postižení nesou stejnou kombinaci znaků v místě na 12.chromosomu a nikdo ze zdravých ho nemá – v tomto místě musí ležet porouchaný gen, který je pak třeba „dohledat“.

Prognoza u CMT Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý – vliv dalších genů a vliv prostředí a životního stylu Začátek obvykle v 1.-2. dekádě Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

Jak se CMT/HMSN dá léčit ? Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelze Léčit a pomát však lze Rehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

Genetická prevence V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosu V principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky sporná Prenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je-li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postižení dosud jsme prováděli pouze 1x

Evropská i celosvětová spolupráce lékařů i vědců na problematice CMT Evropské CMT consorcium – centrum v Antwerpách Severoamerické CMT consorcium Sdružení pacientů s CMT - Americká CMT Association

Děkuji za pozornost a těsíme se na další spolupráci R. Mazanec O. Horáček A. Kobesová P. Smetana M. Bojar L. Baránková E. Mikešová J. Haberlová P. Seeman pavel.seeman@lfmotol.cuni.cz