Patologie jater, biliárního systému a pankreatu MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Hepatologie pro praxi 1. klinik 2. patolog 3. závěrečná diagnóza Kompletní relevantní anamnéza laboratorní výsledky zobrazovací metody, … 2. patolog mikroskopie 3. závěrečná diagnóza

Dystrofické změny 1. Balónová degenerace 2. Degenerace cytoskeletu intracelulární edém 2. Degenerace cytoskeletu Malloryho hyalin (CKs) – alkohol, NASH, PBC, . 3. Akumulace látek glykogen, železo, měď

Dystrofické změny 4. Steatóza (TAGs) - hypoxie + toxické poškození (alkohol, léky, jedy) - hepatomegalie, měkké, žluté, mastné - velkokapénková (alkohol, DM) - malokapénková (závažnější) Reyeův syndrom – děti, salicyláty, abnormální mitochondrie ? - + encefalopatie, mortalita 40% akutní steatóza těhotných - 3. trimestr, žloutenka, event. letální - ukončení těhotenství

Poškození jater 1. monocelulární nekróza - koagulační nekróza – ischemie - apoptóza – toxiny, imunitně podm., Councilmanova tělíska 2. fokální nekróza – skupiny hepatocytů 3. splývající nekróza 3. zonální nekróza - centrolobulární (městnání, ALD) x periportální (toxické) 4. bridging nekróza - porto-portální, porto-centrální, centro-centrální, vztah k cirhóze 5. interface hepatitis (piecemeal nekróza) - porto-centrální, imunitně podmíněná 6. submasivní nekróza – celý lobulus 7. masivní nekróza – celá játra - toxin, fulminantní hepatitis - akutní – subakutní – chronická “hepatodystrofie“: žlutá-červená-šedá

= žlutavé zabarvení kůže,sliznic a sklér Ikterus = žlutavé zabarvení kůže,sliznic a sklér  bilirubin v krvi (> 2,0 mg/dL) nekonjugovaný x konjugovaný bilirubin cholestáza retence ve žluči roztuštěných látek (bilirubin, žlučové soli, žlučové kyseliny, cholesterol, …)

Ikterus 1. Nekonjugovaná hyperbilirubinemie (hemolytický, prehepatal ikterus) excesivní produkce bilirubinu hemolytické anémie inefektivní erytropoiesa (perniciózní anémie, thalassemie) snížené vychytávání bilirubinu játry léky Gilbertův syndrom (varianty) narušená konjugace bilirubinu fyziologická žloutenka novorozenců x toxická (Rh) – kern-icterus Gilbertův syndrom ( aktivita UGTlAl) – prevalence 7%, AR Crigler-Najjarův syndrom (I a II) – AR NE /  aktivita UGTlAl difúzní poškození jater (hepatitis, cirhóza)

Ikterus - snížená exkrece bilirubin-glukuronidů z jater 2. konjugovaná hyperbilirubinemie (obstrukční, posthepatální ikterus) - snížená exkrece bilirubin-glukuronidů z jater - Dubin–Johnsonův syndrom – AR, pigmentace (lipofuscin?) - defekt kanalikulárních transportérů - Rotorův syndrom – NE pigmentace - léky (OCT) - hepatocelulární poškození (hepatitis, anabolika, OCT) - obstrukce odtoku žluči - intrahepatální (PBC, PSC, GvHD) - extrahepatální – žlučový kámen, karcinom, biliární atresie 3. smíšená hyperbilirubinemie (hepatocelulární, hepatální ikterus)

Ikterus – laboratorní nález Nekonjugovaná hyperbilirubinemie  nekonjugovaný bilirubin v krvi x NE v moči  konjugovaný bilirubin ve žluči – tmavá stolice  urobilinogen v moči Konjugovaná hyperbilirubinemie  konjugovaný bilirubin v krvi + v moči - tmavá NE konjugovaný bilirubin ve žluči – světlá stolice NE urobilinogen v moči Cholestáza  žlučové kyseliny,  cholesterol  alkalická fosfatáza,  γ-glutamyltransferáza

Jaterní selhání Příčiny: 1. Masivní nekróza jater (hepatitis, léky, otrava) 2. Chronická jaterní choroba (cirhóza) 3. Hepatální dysfunkce bez nekrózy - akutní steatóza těhotných, Reyeův syndrom Příznaky: ikterus hypoalbuminemie – edém (ascites) hyperamonemie foetor hepaticus – nasládlý hyperestrogenemie – palmární erytém, pavoučkové névy, gynekomastie koagulopatie (II, VII, IX, X) jaterní encefalopatie – asterixis, flapping tremor hepatorenální syndrom – renální selhání u jaterního selhání, vysoká mortalita

Poruchy cirkulace 1. uzávěr jaterní arterie - AS, trombembolie, polyarteritis nodosa -  náhlá smrt / intrahepální větev  infarkt 2. uzávěr portální žíly (pylethrombosis) - pyleflebitis (peritoneální sepse), hyperkoagulace - zvětšení hilových LU, cirhóza, HCC, … - Bantiho syndrom – neonatální omfalitis / katetrizace umbilikální žíly  splenomegalie - intrahepatální větev – Zahnův „infarkt“ (městnání, atrofie)

Circulatory disorders 3. porušení průtoku krve játry - pasivní městnání / centrolobulární nekrózy - pravostranné – dilatace sinusoid - levostranné – centrolobulární nekrózy - muškátová játra, „nutmeg“ liver - kardiální fibróza - peliosis hepatis - primární dilatace sinusoid - léky - komplikace - krvácení

Porucha cirkulace 4. obstrukce jaterních žil - trombóza jaterních žil (Budd-Chiariho syndrom) - polycytemia vera, těhotenství, léky, HCC, idiopatická - vysoká mortalita - venookluzivní choroba - toxické poškození endotelu - fibróza jaterních venul < 1 mm - po transplantaci KD, alkaloidy, léky, … - mortalita … 30%

Hepatitidy = difúzní intersticiální nehnisavý zánět jater + poškození hepatocytů  aminotransferázy (ALT, AST) Makro necharakteristický, lehce zvětšená žlutá x zelená hepatodystrofie x fibróza x cirhóza

Akutní hepatitidy < 6 měsíců HAV HBV HDV HEV autoimunitní hepatitis lékové poškození

Chronické hepatitidy > 6 měsíců 1. HBV, event. HBV+HBD 2. HCV 3. léky 4. autoimunitní hepatitis 5. jiné virové hepatitidy

Virové hepatitidy Hepatitis Virus Přenos Chronicita Nosičství Fulminant A RNA fekálně-orální NE 0.4% B DNA parenterální 5-10% 1% C 80% vzácně D 5% ko 80% super 10% 4% ko-i. E 20% těhotných

Virové hepatitidy Hepatitis A virus – i. p. 14 - 45 dnů, NE HCCa Hepatitis B virus (Daneova částice) – HBsAg, HBeAg, HBcAg, DNA polymeráza - i. p. 4 - 26 týdnů, ANO HCCa Hepatitis C virus - i. p. 8 - 12 týdnů, ANO HCCa Hepatitis D virus - defektní virus, i. p. 4 – 7 týdnů Hepatitis E virus – endemie v Indi, Afrika, i. p. 1 – 2 měsíců Hepatitis G virus - RNA virus ~ HCV Jiné virové hepatitidy - EBV, CMV, HSV

Patogeneze poškození hepatocytů 1. Přímý cytopatický efekt - hepatitidy C a D 2. Imunitně zprostředkovaný hepatitis B virus v hepatocytu  CD8 T-lymfocyty  smrt buňky - těžký průběh  eliminace viru - lehký průběh (subklinický)  chronická hepatitis  nosičství

Klinický průběh 1. nosičství bez příznaků 2. asymptomatická infekce - jen laboratorní známky 3. akutní hepatitis - inkubační doba - preikterická fáze – únava, nausea, bolest hlavy - ikterická fáze – ikterus x anikterický průběh – HBV (50%), HCV - rekonvalescence 4. chronická hepatitis 5. fulminantní hepatitis - submasivní / masivní nekróza

Morfologie 1. akutní hepatitis – panlobulární lokalizace - balónová degenerace, pyknóza +/- cholestáza, steatóza (HCV) - matnicové „ground glass“ hepatocyty (HBV) - nekróza: cytolýza x apoptóza - bridging nekrózy - portální zánět 2. chronická hepatitis – portální lokalizace periportální zánět – lymfocyty, plazmatické bb. interface hepatitis, bridging nekrózy - perisinusoidální / periportální fibróza  velkouzlová cirhóza

Autoimunitní hepatitis = chronická hepatitis + imunologické abnormality - typ 1 (85%): anti-nukleární Ab / anti-smooth muscle Ab - typ 2 (5%): liver/kidney microsomal type 1 Ab - typ 3 (10%): soluble liver/pancreas antigen Ab - ženy (70%) - NE laboratorní známky virových hepatitid -  sérový IgG -  titry Ab + další autoimunitní choroby (RA, HT, SS, UC) - kortikosteroidy - komplikace – cirhóza (5% pts.)

Lékové a toxické poškození jater Hepatotoxicita - faloidin, žlutý fosfor, aflatoxin Idiosynkrazie – hypersensitivita na lék či metabolit - halotan, chlorpromazin, cytostatika, paracetamol Histologické změny - akutní a chronická hepatitis – methyl-dopa - zonální nekrózy / masivní nekróza - halotan - cholestáza - chlorpromazin - steatóza / steatohepatitis - TTC - fibróza / cirhóza – etanol, metotrexát - granulomy - sulfonamidy - vaskulární poruchy – veno-okluzivní ch., Budd-Chiari, peliosis hepatis - nádory – HCA, HCC, cholangiokarcinom, angiosarkom

Cirhóza = ireverzibilní uzlovitá přestavba celých jater - smrt hepatocytů + nodulární regenerace + přemosťující vazivová septa velikost: malouzlová (< 3 mm) x velkouzlová (> 3 mm) etiologie: 1. alkoholická choroba jater (60-70%) 2. virové hepatitidy (10%) – HBV, HCV, HDV 3. biliární choroby (5-10%) 4. hereditární hemochromatóza (5%) 5. Wilsonova choroba, deficit alfa1-antitrypsinu 6. léky, dětství – galaktosemie, tyrosinemie 7. kryptogenní cirhóza (10-15%)

Alkoholická choroba jater I. alkoholická steatóza (80%) - hepatomegalie (měkká, žlutá, mastná) - centrolobulární velkokapénková steatóza - kompletně reverzibilní za 2-4 týdny II. alkoholická steatohepatitis (10-35%) - regresivní změny hepatocytů + Malloryho hyalin + neutrofily + sinusoidální / perivenulární fibróza III. alkoholická cirhóza (10%) - hnědá, svraštělá, tuhá - malouzlová cirhóza

Non-alcoholic steatohepatitis NASH obesita, diabetes mellitus, léky vzrůstající incidence vzácně do cirhózy většina tzv. kryptogenních cirhóz ???

Biliární cirhóza I. primární biliární cirhóza - destrukce IH žlučovodů + portální zánět / jizvení  cirhóza - lymfocytární / granulomatózní zánět, duktopenie - ženy středního věku - anti-mitochondriální Ab (90% pts.) – pyruvát dehydrogenáza (M2) + SS, sklerodermie, RA, glomerulonefritis, celiakie II. sekundární biliární cirhóza - dlouhodobá obstrukce EH žlučových cest - Mi: duktulární proliferace + městnání žluči - komplikace: ascendentní cholangitis - abscesy

Biliární cirhóza III. primární sklerózující cholangitis - zánět + obliterativní fibróza IH + EH žlučovodů + ulcerózní kolitida (70% pts.) - střední věk - M : Ž … 2 : 1 - pANCA (80% pts.) - Mi: fibrózující cholangitis – vazivová jizva klinicky: cholestáza (pruritus), ikterus, cholangiografie Makro: žlutozelená cirhóza

Hemochromatóza = zvýšené vstřebávání železa ve střevě  depozita hemosiderinu játra + pankreas + kůže + srdce gen HFE, vztah k receptoru pro transferin čokoládová cirhóza fibróza pankreatu  bronzový diabetes mellitus pigmentace kůže (bronz) kardiomyopatie

Wilsonova choroba = hepatolentikulární degenerace porucha metabolismu mědi defekt na úrovni ceruloplasminu  akumulace: játra + mozek + rohovka cirhóza bazální ganglia (neurologické symptomy) Kayser-Fleischerův prstenec

Cirhóza - komplikace 1. Portální hypertenze (> 10 mmHg) - portosystémové zkraty - rektum – hemoroidy - kardioesofageální junkce – jícnové varixy - břišní stěna – caput medusae - ascites - splenomegalie - GIT kongesce 2. Hemoragická diathesa 3. Progresivní jaterní selhání 4. Hepatocelulární karcinom

Portální hypertenze 1. prehepatální - trombóza / stenóza v. portae 2. intrahepatální - cirhóza - masivní steatóza - nodulární hyperplázie - granulomatózní choroby (TBC, sarkoidóza) 3.posthepatální - těžké pravostranné srdeční selhání - konstriktivní perikarditis - Budd-Chiariho syndrom

Nádory I. Primární benigní nádory 1. kavernózní hemangiom - mesenchymální, nejčastější - červenomodrý uzel, subkapsulárně !!! percutaneous needle biopsy – krvácení !!!

Nádory 2. hepatocelulární adenom - ženy - OCT - muži - anabolika - dobře ohraničený uzel, několik cm - Mi: trabekuly hepatocytů, NE portální pole - ruptura (těhotenství – estrogeny) - krvácení 3. cholangioadenom, cholangiohamartom (von Meyenburgův komplex) - malé mnohočetné subkapsulární uzlíky - Mi: tubulární struktury + vazivové stroma

Nádory II. Primární maligní nádory: 1. hepatocelulární karcinom - Afrika, Asie (Čína), Japonsko - M : Ž … 3-8 : 1, 60-70 let - chronické hepatidy (HBV, HCV) + cirhóza + strava - klinicky: alfa-fetoprotein - unifokální x multifokální x difúzní, žlutobílý - invaze cévních prostor (portální / jaterní žíly) - Mi: dobře / nízce diferencovaný - fibrolamelární karcinom – mladí, ~ FNH,  prognóza - metastázy – LU, plíce, kosti, … - špatná prognóza (7 měsíců) kachexie, krvácení z GIT, jaterní selhání

Nádory 2. cholangiokarcinom - z epitelu IH žlučovodů - PSC, Thorotrast, Opisthorchis sinensis - Mi: desmoplastický adenokarcinom 3. hepatoblastom - dětství - epiteliální +/- mesenchymální komponenta 4. angiosarkoma – mesenchymální, vysoce maligní - vinyl chloride, Thorotrast 5. metastázy - karcinomy GIT, prsu, ledviny, melanom, leukeme, lymfomy

Pseudotumory 1. Cysty - vývojové poruchy 2. Fokální nodulární hyperplázie - dobře ohraničený solitární uzel (2 cm) s centrální vazivovou jizvou - mladí 3. Nodulární regeneratorní hyperplázie - celá játra, podoba s cirhózou (x nejsou septa) - ? porucha cirkulace - portální hypertenze

Žlučník I. chole(cysto)litiasis komplikace: - prevalence … 10% - žlučové kameny: cholesterolové x pigmentované x smíšené - 1. cholesterolové (cholesterol monohydrát): - supersaturace žluči cholesterolem + nukleace (mikroprecipitaty Ca solí) + stáza -  věk, ženy, těhotenství, obesita, hyperlipidemie - bledě žlutý, objemný, solitární x mnohočetné (fasetované) - 2. pigmentované (Ca soli bilirubinu): - chronická hemolýza + infekce biliárního systému - černé, malé, mnohočetné - asymptomatické (70-80% pts.) x žlučníková kolika komplikace: - cholecystitis - hydrops - enterobiliární píštěl (duodenum) – biliární ileus x perforace – peritonitis - ikterus (obstrukce biliárního systému) - akutní nekróza pankreatu

Cholecystitis bolest, horečka, nausea 1. akutní kalkulózní cholecystitis - zvětšený, fibrin na seróze, kámen v krčku - hnis v lumen (až empyém), gangrenózní cholecystitis - Mi: zánět ve stěně 2. akutní akalkulózní cholecystitis - pooperačně, trauma, popáleniny, sepse 3. chronická cholecystitis - z akutní cholecystitis x de novo - recidivy - slizniční ulcerace + fibroproduktivní zánět

Extrahepatální žlučovody I. biliární atresie II. choledocholitiasis - ze žlučníku x primárně III. cholangitis - komplikace choledocholithiasy, ascendentní (Gram- tyčky) - hnisavý zánět – abscesy v játrech Jaterní absces bakterie, fungi, parasité (Echinococcus) zdroj: portální žíla x jaterní tepna x biliární systém komplikace: perforace – peritonitis

Cholesterolóza častá “jahodový žlučník“

Nádory I. Karcinom žlučníku - ženy, 7. dekáda, cholelitiasis (+ chronická cholecystitis) - klinický němý – dg. v pokročilém stádiu - Ma: exofytický x infiltrující, krček žlučníku - Mi: adenokarcinom / dlaždicová diferenciace - invaze do jater / žlučovodu + LU + peritoneum, GIT, plíce - 5-year survival: 1% II. karcinom EH žlučovodů (méně častý) - starší muži, PSC, ikterus - Ma: tuhý šedavý uzel ve stěně x infiltrativní - Mi: adenokarcinom - Klatskinův tumor – oblast bifurkace choledochu - ampulla Vateri – „ampullom“

Pankreas I. cysty / cystóza II. cystická fibróza III. regresivní změny (atrofie) IV. pankreatitis V. nádory

Cystická fibróza nejčastější AR choroba u bělochů frekvence nosičů 1 na 30 prevalence 1 na 2.000 defekt sekrečního procesu všech exokrinních žlaz

Cystická fibróza defektní CFTRs  defekt transportu chloridových iontů přes epitel  epitel je neprostupný pro chloridy  dehydratovaný viskózní hlen se zvýšeným obsahem NaCl CFTR gen (7q31-32), 300 mutací 70% pts.: δF508

Cystická fibróza GIT - pankreas (80% pts.) hlen v dilatovaných vývodech atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny) fibrocystická choroba malabsorpce tuku + vitaminů A, D, E, K

Cystická fibróza GIT – malé žlázky GIT - žlučovody muži – vas deferens novorozenec: viskózní mekonium  mekoniový ileus  ruptura  peritonitis GIT - žlučovody sekundární biliární cirhóza muži – vas deferens infertilita (95% mužů)

Pankreatitis 1. akutní intersticiální nehnisavá pankreatitis - virová infekce - příušnice 2. akutní intersticiální hnisavá pankreatitis - vzácná - ascendentní x hematogenní 3. akutní hemoragická pankreatitis / nekróza

Akutní hemoragická pankreatitis = autodigesce pankreatu aktivovanými enzymy etiologie - obstrukce ductus pancreaticus + alkoholismus - hyperlipoproteinemie, hyperkalcemie, léky, trauma, šok, viry - hereditární pankreatitis – AD, predisposice pro karcinom - proteolýza (trypsin) + tuková nekróza (lipáza) + krvácení (elastáza) Ma: krvácení + šedobílé nekrózy tuková nekróza (Balserova) – křídová, mastné kyseliny + Ca Mi: stínové obrysy komplikace: - pseudocysty, jizvení

Chronická pankreatitis = ztráta acinárního parenchymu + fibróza ? vztah k akutní pankreatitidě ? - muži středního věku - alkohol - fokální (~ tumor) x difúzní Ma: tuhý tkáň, dilatované dukty + sekret, kalcifikace, pseudocysty Mi: acinární atrofie + fibróza + L. ostrůvky ušetřeny komplikace: - obstrukce žlučovodu - ikterus - exocrinní deficit – malabsorpce - DM

Nádory 1. Cystadenomy 2. Intraduktální papilární mucinózní tumor ženy serózní x mucinózní (benigní x borderline x maligní) 2. Intraduktální papilární mucinózní tumor muži, hlavní vývod benigní x borderline x maligní 3. Solidní pseudopapilární tumor mladé ženy lokálně agresivní, low-grade malignita 4. Pankreatoblastom maligní nádor dětství

Karcinom pankreatu - častý - rizikové faktory - kouření - hereditární pankreatitis (40x) - muži staršího věku, 60-80 let - asymptomatický x bolest, ikterus, migrující tromboflebitis - hlava (60-70%) x tělo (5-10%) x ocas (20%) x difúzní (20%) Ma: tuhý šedobílý nepravidelný Mi: duktální adenokarcinom + desmoplasie, +/- hlenotvorba lokální šíření (duodenum, retroperitoneum), nervy + regionální LU hematogenní - játra, plíce, kosti 5-year survival: < 5%

Endokrinní pankreas I. diabetes mellitus - atrofie a fibróza ostrůvků, insulitis, amyloid II. nádory L. ostrůvků – vzácné neuroendocrine tumors (NETs) pankreas x peripankreatická tkáň, malé, mnohočetné 1. insulinom - insulin – hypoglykémie - většinou benigní 2. gastrinom - gastrin – peptické vředy – Zollinger-Ellisonův syndrom - většinou maligní