Receptorové proteiny Inzulín R -adrenergní R Acetylcholin R JAK-STAT signální dráha-leptin, EPO -adrenergní R Acetylcholin R R-y pro steroidní h-y

JAK-STAT signalizační dráha (receptor EPO, leptinový R)

Leptin Proteinový hormon produkovaný adipocyty Kódovaný ob genem (7q31, 3 exony, 2 introny, 15 kbp) 167 aa (z toho 21 signální sekvence) 146 aa Známo 5 izoforem leptinového R-u, existuje i solubilní forma (extracelulární doména- v cirkulaci- vazebný protein pro leptin?) Jeho chybění vede k morbidní obezitě Hladiny leptinu pozitivně korelují s obsahem tuku v organizmu (↓štíhlí, obézní)-informace o stavu tukových zásob Regulátor příjmu potravy a energetického výdeje Periferní účinky - ovlivnění inzulinové senzitivity

Regulace příjmu potravy Neuropeptid Y Melanocyty stimulující h.

Leptin a obezita Deficit leptinu není epidemiologicky signifikatní příčinou obezity (3 popsané případy mutací leptinového genu u člověka spojené s morbidní obezitou) U většiny obézních pacientů je přítomna hyperleptinémie tj. hladiny leptinu korelují s obsahem tuku v organizmu Redukce hmotnosti vede také k poklesu hladin leptinu Studie s podáváním leptinu obézním subjektům s hyperleptinémií nepotvrdily jednoznačný přínos při redukci hmotnosti

Proč hyperleptinémie netlumí u obézních nemocných příjem potravy: Důvodem je leptinorezistence buď na úrovni transportu leptinu přes hematencefalickou bariéru nebo na postreceptorové úrovni Leptin není fylogeneticky primárně určen k tlumení příjmu potravy ale k adaptaci organizmu na dlouhodobé hladovění

Mutace leptinového genu u lidí vede k morbidní obezitě, substituce leptinu fenotyp upravuje Farooqi SI, J. Clin. Invest. 110:1093-1103 (2002)

ob/ob myši Nepřítomnost leptinu v organizmu způsobuje morbidní obezitu spojenou s inzulínovou rezistencí. Obě tyto myši stejného věku mají defektní ob gen kódující leptin. Myši na obrázku vpravo byl injekčně podáván purifikovaný leptin a její hmotnost dosáhla 35 gramů. Myš na obrázku vlevo bez leptinové substituce vážila 67 gramů a byla také méně fyzicky aktivní

Potkani kmene Koletsky Obezita vyvolaná mutací leptinového receptoru u potkana kmene Koletsky Mutace způsobuje vymizení extracelulární domény tohoto receptoru (na obrázku vpravo) Vlevo normální potkan kmene Wistar stejného věku

Receptory spojené s G-proteiny

cílovými proteiny G-proteinových podjednotek jsou: iontové kanály enzymy vázané na membránu

nejčastějšími cílovými enzymy G-proteinů jsou: adenylátcykláza  tvorba cAMP fosfolipáza C  tvorba inositoltrifosfátu a diacylglycerolu

Adenylyl(lát) cykláza = přeměňuje ATP na cAMP = cyklický AMP = adenosin-3´,5´-cyklický monofosfát

Aktivace -adrenergního R-u (epinefrin)

Receptory spojené s enzymy

Ras protein Původ názvu: RAt Sarcoma Kódován stejnojmenným genem, protoonkogen (Mu ve 20-30% lidských malignit) Zřejmě přítomen u všech eukaryot Stimuluje proliferaci či diferenciaci B

Aktivace proteinu Ras aktivovanou receptorovou tyrosinkinázou

Fosforylační kaskáda aktivovaná proteinem Ras

Langerhansovy ostrůvky (insulae pancreaticae) Morfologicky i funkčně odlišné oblasti pankreatu Přítomny v endokrinní části pankreatu. V dospělosti okolo 1 mil. Složen z několika stovek polygonálních buněk oddělených od sebe četnými kapilárami 3 základní typy buněk: α-buňky A β-buňky B δ-buňky D Langerhansův ostrůvek kolem exokrinní buňky pankreatu

Inzulín Z lat. Insula - ostrov Hormon produkovaný β-buňkami Langerhansových ostrůvků slinivky břišní Odtud se vylučuje do krve Váže na inzulínové receptory, které jsou uložené zejména na povrchu jaterních, svalových, nebo tukových buněk. Některé buňky v těle přijímají glukózu i bez přítomnosti inzulínu, například nervové buňky. Snižuje hladinu glukózy v krvi (glykémii) V játrech naopak podporuje syntézu jaterního glykogenu. β-buňky

Vznik inzulínu 1. fáze: vzniká pre-proinzulin na ribozomech Langerhansových ostrůvků 2. fáze: v endoplazmatickém retikulu je pre-proinzulin přeměňován na proinzulin, který je tvořen řetězci A a B spojenými C-peptidem (connection peptid) 3. fáze: proinzulin putuje do sekrečních granul β-buněk, kde je v Golgiho aparátu rozštěpen na C-peptid a inzulín 4. fáze: inzulín skladován do času potřeby v sekrečních granulích β-buněk Je tvořen 51 AMK

3D struktura inzulínu

Intracelulární transdukce signálu zprostředkovaná inzulínem

Přehled a struktura glukózových transportérů

Kinetika transportu glukózy

Regulace počtu glukózových transportérů GLUT4 v myocytech

Recepto-rové enzymy

Aktivace glykogensyntázy inzulínem

Syntéza rekombinantního proinzulínu

Autoimunitní destrukce -buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu

Paralelní signální dráhy a spojení mezi nimi

Integrace signálu