Moderní přístupy v léčbě roztroušené sklerózy Pavel Hradílek MS centrum Nerurologická klinika FN Ostrava

Strategie a taktika léčby Existují určité principy, pravidla a postupy v léčbě RS dané zejména výsledky velkých mezinárodních multicentrických studií Individualizace léčby podle osobnosti pacienta, jeho obecné snášenlivosti léků, jejich nežádoucích účinků, podle fáze choroby, jiných přidružených chorob…

Co máme k dispozici standardně ? Léčba ataky: methylprednisolon (SoluMedrol), většinou v dávce 2,5-5 g na ataku – nejlépe i.v., výjimečně p.o. není-li dostatečné žilní řečiště IVIg – výjimečně jako lék druhé volby u pacientů, kteří netolerují SoluMedrol plazmaferézy – výjimečně při těžké atace nereagující na kortikoidy

Co máme k dispozici standardně ? Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): Orální – tabletková forma: kortikoidy (Prednison, Medrol) imunosupresiva (azathioprine – Imuran, Azaprine, cyclophosphamid, metothrexate, cyclosporin, mycophenolate-mofetil)

Co máme k dispozici standardně ? Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): Parenterální – injekční, infuzní forma – léky první volby: interferony beta (Avonex, Rebif, Betaferon, Extavia) glatirameracetát (Copaxone)

Kriteria k léčbě IFN-beta a GA Diagnóza atakovité formy RS podle platných revidovaných McDonaldových kriterií (2005) Nutnost vyšetření mozkomíšního moku Aktivita nemoci (2 ataky/rok nebo 3 ataky/2 roky) EDSS 0-4,5 Nově – možno léčit Betaferonem, Extavií nebo Avonexem i nemocné po CIS s vysokým rizikem progrese nemoci (nález OP v likvoru a výrazné změny na MR mozku při prvotních potížích) Schopnost pacienta spolupracovat při léčbě

Co máme k dispozici standardně ? Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): Parenterální – injekční, infuzní forma – léky druhé volby: monoklonální protilátky (natalizumab - Tysabri) IVIg kortikoidy (v chronickém schematu) cytostatika (mitoxantron – Refador, cyclophosphamid)

Kombinace léků Důvody pro kombinaci: zvýšení účinku snížení nežádoucích účinků V rámci kombinace nutno respektovat: indikační kritéria mechanismus účinku jednotlivých léků žádoucí i nežádoucí účinky jednotlivých léků tolerabilitu nemocného k jednotlivým lékům přidružené nemoci

Co očekáváme od nového léku ? především bezpečnost – tj. nízký výskyt nežádoucích účinků a jejich nízká závažnost vysokou účinnost – příznivé a zejména dlouhodobé ovlivnění sledovaných parametrů nemoci jednoduchost aplikace (způsob podání (tablety x injekce x infuze), frekvence podávání, manipulace s lékem, jeho uskladnění…)

Jak se nové léky vyvíjejí ? Cesta je složitá a dlouhá… Identifikace vhodné molekuly Vyzkoušení toxicity na zvířatech Stanovení tolerability na zdravých jedincích – fáze I klinických studií Stanovení nejúčinnější dávky u nemocné populace – fáze II klinických studií Průkaz skutečné účinnosti a bezpečnosti na velkém souboru nemocných (stovky až tisíce) - fáze III klinických studií Na základě statistického zpracování dat uvedení léčiva na trh, otázka ceny, úhrady pojišťoven…

Které nové léky se v současné době vyvíjejí ? Monoklonální protilátky Nová orální léčiva (tablety)

Monoklonální protilátky - MABs Kvalitativně zcela nový druh léčby: Patofyziologickým mechanismem účinku Způsobem podání Účinností Nežádoucími účinky Poprvé identifikovány Kohlerem a Milsteinem v r. 1975 Dosavadní použití zejména v transplantologii, onkologii, revmatologii, gastroenterologii

Natalizumab (TYSABRI) První a zatím jediná MAB oficiálně schválená v ČR k léčbě vysoce aktivní relaps-remitentní formy RS Podává se v iv. infuzi na 60 minut v dávce 300 mg každé 4 týdny V současné době plná úhrada pojišťovny u indikovaných pacientů (tedy těch, kteří splnili kriteria pro léčbu)

Indikační kriteria Jako lék druhé volby – u pacientů s vysoce aktivní RR formou RS, u kterých selhala terapie léky první volby (IFN-beta, GA) – tedy nedošlo během alespoň půlroční terapie k poklesu relaps rate Zcela výjimečně jako lék první volby - u pacientů s vysoce aktivní RR formou RS (alespoň 2 relapsy/rok) + vysoká aktivita na MR (přítomnost Gd+ lézí nebo výrazný nárůst počtu a objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR mozku)

PML Vzácné rychle progredující onemocnění bílé hmoty s fatálním koncem Souvislost s JC virem Klinicky – obraz deteriorace intelektové, motorické, senzitivní a vizuální MR diagnostika je velmi obtížná Likvor nemá zánětlivou buněčnou formuli, vzácně jsou přítomny oligoklonální pásy Možnost vyšetření likvoru na JCV DNA sekvenci pomocí metody PCR (90% senzitivita)

PML – MRI obraz

Alemtuzumab (Campath) Nyní ve fázi III klinického vývoje pro nemocné s RS Mechanismem účinku je lymfocytární deplece (T i B), která je dlouhodobá Příznivý způsob podávání - intravenozně 12 mg/den na 3-5 dní 1x ročně Účinnost – velmi vysoká, ve srovnání s Rebifem 44 ug 3x týdně redukce relaps rate o 75% a progrese nemoci v EDSS o 60% za 2 roky Nežádoucí účinky – riziko rozvoje autoimunitních nemocí (zřejmě cestou B-buněk)

Rituximab (Rituxan), ocrelizumab, ofatumumab Anti CD20 transmembránová protilátka (na povrchu B-lymfocytů) Mechanismem účinku je deplece B-lymfocytů Velmi pozitivní efekt na snížení relaps rate i na MRI parametry Dosud používán u některých typů lymfomů, RA a příznivé účinky ukazuje i u NMO Hlavní nežádoucí účinky: v souvislosti s aplikací infuze infekční komplikace

Daclizumab (Zenapax) Humanizovaná monoklonální anti-CD25 protilátka Používána v transplantologii, původně vyvíjena pro léčbu leukemie Zkušenosti u RS dosud krátké Proběhlo několik studií fáze I a II – většinou se jednalo o populaci nemocných, u nichž selhala léčba IFN-beta a jejich nemoc byla stále velmi aktivní – u těchto pac. nejprve add-on therapy daclizumabem a dále pak monoterapie Nežádoucí účinky – uroinfekty, přechodná elevace JT, cefalea, obstipace, transientní rash

Nová orální léčiva - tablety Co si od nich slibujeme: především komfort podání léčiva pro pacienta samozřejmě vysokou účinnost nízkou frekvenci nežádoucích účinků měly by zvýšit adherenci (přilnavost) pacienta k léčbě

Fingolimod modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru uzavírá lymfocyty cirkulující v periferní krvi do lymfatických tkání a snižuje tak i jejich průnik do CNS nepostihuje paměťové buňky ani systémovou odpověď na virovou infekci významně snižuje počet atak i nález na MR mozku možné nežádoucí účinky: snížení pulsu, infekce, mírné snížení plicní kapacity, vzácně oční (makulární edém) a kožní (některé kožní nádory) komplikace

Laquinimod modulace klíčových procesů imunitního systému imunomodulační efekt v CNS ukazuje se být účinný i u jiných autoimunitních chorob: lupus, inzulin-dependentní DM, Crohnova choroba, revmatoidní artritis, Guillain-Barré syndrom významně snižuje počet atak i nález na MR mozku možné nežádoucí účinky: přechodné zvýšení JT v závislosti na dávce

Teriflunomid imunomodulační látka, inhibitor syntézy pyrimidinu aktivní metabolit leflunomidu, který je již od r. 1998 registrován pro terapii revmatoidní artritidy významně snižuje počet atak i nález na MR mozku možné nežádoucí účinky: přechodné zvýšení JT bez závislosti na dávce

Cladribin imunosupresivní látka podporující selektivní programovanou smrt aktivovaných lymfocytů ukazuje se být účinný i u některých zhoubných onemocnění: lymfoproliferativní lymfom, leukémie z chlupatých buněk významně snižuje počet atak i nález na MR mozku možné nežádoucí účinky: potlačení funkce kostní dřeně a zvýšená vnímavost k virovým infekcím

Fumarát duální účinek protizánětlivý a neuroprotektivní ochrana neuronů před oxidativním stresem, ochrana hematoencefalické bariery, podpora integrity myelinu v CNS významně snižuje počet atak i nález na MR mozku možné nežádoucí účinky: bolest hlavy se zčervenáním, bolest břicha

Vitamin D

Vitamin D vitamin D má ochranný efekt proti rozvoji RS u pacientů s těžším postižením v rámci RS (vyšší EDSS) byla prokázána nižší hladina vitaminu D větší ochranné imunomodulační účinky byly zjištěny u žen možný pozitivní léčebný vliv těchto účinků na RS významné zdroje – Slunce, strava

Shrnutí Zatím máme k dispozici léky relativně účinné, které známe dlouho a známe dostatečně i jejich bezpečnostní profil díky novým lékům se nám dostává do rukou velmi mocný nástroj pro léčbu RRMS je až impozantně účinný a většinou s velmi malou frekvencí nežádoucích účinků ALE pokud se takové objeví, mohou být velmi závažné až fatální o co větší je účinek nových léčiv, o to větší je také jejich cena…