Molekulární podstata MEN syndromu Mnohočetná endokrinní neoplazie

Onemocnění s familiárním výskytem Maligní Hyperfunkční Kombinace obou Onemocnění vzácná 1:25 000-1:50 000 Geneticky zakódovaná, AD, vysoký stupeň penetrace genetické vlohy s variabilní expresivitou Sporadicky- somatická mutace, ojedinělá

MEN syndromy dělíme na: MEN 1 – Wermerův syndrom MEN 2 – MEN 2A – Sippleův syndrom MEN 2B – někdy nazývaný MEN 3 APUD systém ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) Syndromy MEN mají významnou eutopickou i ektopickou produkci hormonů, což dává podklad pro vznik pestrých hyperfunkčních a paraneoplastických klinických projevů

MEN 1 – Wermerův syndrom Historie: 1954 – Wermer zdůraznil familiární výskyt eozinofilního adenomu hypofýzy u pacientů s difusní hyperplazií příštitných tělísek 1963 – Wermer postuloval, že jde o AD dědičné onemocnění Syndromy hyperfunkční, anatomickým podkladem je hyperplazie dané endokrinní tkáně s tvorbou drobných uzlíčků až nádorových uzlů, někdy maligní povahy, nejčastěji v oblasti gastroenterální Rozvoj syndromu MEN 1 je vždy procesem multifaktoriálním s asynchronním průběhem

Onemocnění Charakteristika MEN 1 – Wermerův syndrom Onemocnění Charakteristika Primární hyperparatyreóza Téměř vždy a nejčastěji jako první onemocnění (90-95%) Nádory endokrinního pankreatu Gastrinom, inzulinom, glukagonom, vipom (50-65%) Nádory hypofýzy Prolaktinom, somatotrofinom (40-50%) Další přidružené endokrinopatie Časté: tumory kůry nadledvin, karcinoid, atd.

Primární hyperparatyreóza: Patognomická pro MEN 1 Porucha zpětnovazebné regulace ionizovaného kalcia V příštitných tělískách 2 receptory: CaR, CaS Při recidivě onemocnění po předchozím „úspěšném“ odstranění paratyroidálního adenomu U 60% nemocných se klinicky manifestuje mezi pubertou a 30. rokem věku

Nádory endokrinního pankreatu: Postižení multiglandulární Zvýšená sekrece PTH zvýšená hl. Ca2+ v krvi ledvinové kameny, oslabení kostí, poruchy nervového systému Nádory endokrinního pankreatu: Gastrinomy: příčinou Zollingerova - Ellisonova syndromu nejčastěji v pankreatu v 60% tumory maligní nadměrná sekrece gastrinu vředy GIT

Syndrom maligního karcinoidu: Nádory hypofýzy: Často klinicky bezpříznakové Mohou se uplatnit lokálním tlakem na okolní struktury Mohou způsobovat hypopituitarismus různého rozsahu Nejčastější je chromofobní adenom Syndrom maligního karcinoidu: V celém úseku střeva, žaludku (plíce, thymus) Metastáze do jater Klinické projevy mohou připomínat paraneoplastický syndrom u MTC nebo hypersekreci VIP

Genetika MEN 1 Genetický defekt MEN 1 syndromu identifikován r. 1988 Larssonem a spol. na 11. chromosomu MEN 1 syndom je podmíněn inaktivační mutací tumor supresorového genu MEN 1, který kóduje syntézu jaderného proteinu meninu (vždy exprimován a lokalizován v jádře buněk) Nová forma tumor supresorového genu v centromerické oblasti dlouhého raménka 11q13 V blízkosti tohoto lokusu i geny uplatňující se v tumorigenezi (BCL-1, INT-2) a onkogen SEA Převládá představa, že se u syndromu MEN 1 nejedná o 1 mutaci, ale o kritickou oblast, v níž jsou potřebné mutace disperzně roztroušeny

Lokus pro MEN 1 je v blízkosti u markeru PYGM (muscle- type glycogen phosphorylase) PYGM geny: skupina tumorsupresorových genů Pacient, který zdědil defektní kopii tohoto genu od jednoho z rodičů má silnou predispozici k nemoci, existence vyšší možnosti vzniku druhé mutace v jedné z dělících se buněk a vznik tumoru Studie LOH pro MEN 1 a pro sporadické tumory napomohly najít lokusy na genu mezi PYGM a D11S449 Pomocí PCR připraveny markery pro region MEN 1

Postižená místa při MEN 1 syndromu: Hypofýza Příštitná tělíska Pankreas

MEN 2 syndrom Nádorový karcinomový syndrom s AD dědičností, frekvence 1:40 000 Patognomický předpoklad: medulární ca štítné žlázy – MTC Exprese feochromocytomu a hyperparatyreózy – variabilní 2 základní formy: MEN 2A MEN 2B (FMTC) Odlišné geneticky i klinicky

MEN 2A syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných: MEN 2B syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných: projev Frekvence Medulární karcinom štítné žlázy 97% hyperparatyreóza 50% feochromocytom 30% projev frekvence Mnohočetné slizniční neurinomy 100% Medulární ca štítné žlázy 90% Marfanoidní habitus 65% feochromocytom 45%

Genetika MEN 2 Dědičná oblast pro MEN 2 – v pericentromerické oblasti 10. chromosomu Všechny 3 formy (FMTC,MEN 2A, MEN 2B) spojeny se zárodečnými bodovými mutacemi v RET protoonkogenu U člověka je RET protoonkogen tvořen 21 exony, délka je 55kb Na chromosomu 10q11,2 kóduje RET protoonkogen membránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou

U nemocných MEN 2A a FMTC je mutace v cysteinových reziduích extracelulární domény RET tyrosinkinázového receptoru Nejčastější je mutace v kodonu 634 11. exonu U nemocných MEN 2B je fenotyp vázán na mutaci 918 16. exonu (nejagresivnější) Etnické rozdílnosti U FMTC a MEN 2A se při stejné mutaci mohou vyvinout oba fenotypy Neúplnost exprese genetické vlohy v určité generaci rodokmenu, migrace obyvatel, přínos jiných mutací

Studie: MEN 2A s účastí feochromocytomu je podmíněn mutací 634 11.exonu Mutace 618 a 620 10. exonu feochromocytom vylučují U FMTC s mutací 634 na 11. exonu nebyl feochromocytom Možnost existence dalších genů, modifikace klinického obrazu Dnes nalezena řada mutací na dalších lokusech (nad 30 lokusů) Rozdílná fenotypická exprese onemocnění (634 – Sippleův syndrom, 618 – asociace s Hirschsprungovou chorobou, 918 – MEN 2B)

Somatické stigmatizace u MEN 2B Obličejové abnormality se širokými hrbolatými rty Neurinomy na bukální sliznici, jazyku, rtech Ganglioneuromatóza v GIT V 10% megakolon ( Hirschsprungův syndrom) Marfanoidní habitus

Screening Techniky molekulární genetiky, DNA technologie FMTC – k dg gen.vyšetření podmínkou MEN 1, MEN 2A – k dg průkaz alespoň 2 endokrinopatií Prospektivní screening- přesun dg u příbuzných probanda do 2. dekády života Rodinná anamnéza, klinický nález, biochemické testy, histopatologické vyšetření MEN 2 – dg snazší, vypracován program, identifikace mutace RET protoonkogenu

Prognóza MEN 1: PHP: incidence a pooperační persistence vysoká, 25 – 60% Endokrinní tu pankreatu: nižší malignita než u sporadických f., přežití cca 15 let Gastrinom: 60% primárně maligních s vysokým maligním potenciálem, metastázy do jater, špatná prognóza Maligní karcinoid: kombinace s PHP a paraneoplastickou produkcí ACTH, agresivní průběh MEN 2 : důležitá je včasná dg

Terapie MEN 1: PHP: parathyroidektomie, chirurgické, onkologické metody, radiofarmaka MEN 2: MTC: thyroidektomie, příjem thyroidních hormonů per os, injekcí, chemoterapie a radioterapie neefektivní – metastázy Feochromocytom – chirurgické odstranění tumoru, léčit jako první Nutné je vyšetření členů rodiny, periodické vyšetřování - různé projevy syndromu mají různou penetraci

Závěr Posun v dg MEN syndromu – nové vyšetřovací metody Největší přínos: výsledky molekulární genetiky, genetický screening v rodinách postižených osob Identifikace specifických bodových mutací – důležitá pro strategii léčebného postupu, prognostický význam Respektovat etické principy Informovanost pacientů a jejich příbuzných, vyšetření provádět s jejich souhlasem

Literatura Aktuální endokrinologie: Lubomír Stárka a kolektiv, Maxdorf, Jessenius, 1999, str. 655 - 671 Základní a klinická endokrinologie: Francis S. Greenspan, John D. Baxter, 2003, 783 - 789 Patologická fyziologie: U.R.Folch, Kochsiek, schmidt, 2003, 140,278 Patofyziologia: Hulín, Slovac Academic Press, 1998, 853 - 854 www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/ency/multiple_endocrine-neoplasia http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/men1/men1.htm http://eje-online.org/cgi/content/full/153/4/477 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract http://www.sanquis.cz/clanek.php?id_clanek=616

Děkuji za pozornost