Genealogie

Monogenní dědičnost Rodokmeny – vazby mezi členy rodiny + popis pro konkrétní sledovaný znak Využití Mendlových zákonů v lékařství Genetické konzultace o možném výskytu onemocnění v rodině Analýza DNA

Genealogické studie

AD – autosomálně dominantní Každý nemocný jedinec má nemocného jednoho z rodičů (kromě de novo mutací) Muži i ženy mají stejné riziko získat mutovanou alelu Riziko výskytu onemocnění pro každého potomka nemocného rodiče je 50% Pouze jedna mutovaná alela stačí k projevu onemocnění Zdraví potomci nemocného rodiče nepředávají znak svým potomkům AD onemocněním: brachydaktylie, achondroplázie, polycystická choroba ledvin, hypercholesterolemie, Huntingtonova chorea, neurofibromatóza …

AD – autosomálně dominantní Brachydaktylie – mutace v genu BMPR (bone morphogenetic proteine receptor) - kóduje receptor pro kostní morfogenetický protein; porucha kontroly formace chrupavky, která se později stává kostí Achondroplázie – bodová mutace (záměna nukleotidu) v genu FGFR 3 (fibroblast growth factor receptor) Krátké končetiny – během embryonálního vývoje a dětství rostou kosti končetin pomaleji; velikost těla je průměrná U dětí obtíže: řeč, sluch, dýchání - léčitelné

AD – autosomálně dominantní Polycystická choroba ledvin; 1/600 -1000 Mutace genu PKD1 nebo PKD2 (protein polycystin) Do dospělosti žádné symptomy Později vysoký krevní tlak, krev v moči, bolest v břišní dutině, infekce močových cest, selhání činnosti ledvin 1/3 pacientů – cysty v játrech 10% pacientů rozšíření (dilatace) žil v mozku → mozkové příhody Léčit infekce, regulovat tlak krve, dialýza, transplantace ledvin

AD – autosomálně dominantní Hypercholesterolemie (1/500 heterozygotů) - mutace v genu kódujícím receptor pro LDL (low density lipoprotein)  v cytosolu změna struktury receptoru LDL – komplex proteinu a lipidu; hlavní transportní protein cholesterolu Cholesterol vstupuje do buněk endocytózou - pomocí clathrinu  fúze s lysozomy  proteinová a lipidová složka LDL se zde hydrolýzou oddělí na aminokyseliny, cholesterol, mastné kyseliny Exogenní cholesterol po vstupu do buňky potlačuje syntézu endogenního cholesterolu  udržování vyvážené hladiny Mutace receptoru  cholesterol cirkuluje v krvi  ateroskleróza, infarkt (35- 40 let), úmrtí – 60 let

AD – autosomálně dominantní Huntingtonova chorea (HD) - mutace v genu kódujícím protein huntingtin (expanze trinukleotidů - 5’-CAG-3’) 5’ konec prvního exonu genu  10 – 34 repetic CAG Pacienti s těžkým postižením 42 – 100 CAG repetic Triplet 5’-CAG-3’ = kód pro glutamin 1/10 000 – 20 000 Postižení nervových buněk mozku; ve středním věku mírné změny osobnosti, během 10-20 let postupná ztráta kontroly mentálních a fyzických schopností HD není léčitelná; některé symptomy lze léky zpomalit

AR – autosomálně recesivní Muži i ženy - stejná pravděpodobnost výskytu, obě pohlaví mají stejnou výbavu autosomů Čím je onemocnění v populaci vzácnější, tím spíše se jedná o potomka rodičů s příbuzenským sňatkem Všichni potomci nemocného jedince jsou přenašeči Riziko výskytu choroby – pravděpodobnost ¼ pro sourozence nemocného jedince Pravděpodobnost heterozygotního stavu pro zdravé sourozence nemocného jedince je 2/3 AR onemocnění: cystická fibróza, fenylketonurie

AR – fenylketonurie Vrozená metabolická vada (1/10 000) Mutace (recesivní) v genu kódujícím fenylalaninhydroxylasu Zdraví rodiče (heterozygoti) Všichni potomci nemocného jedince jsou přenašeči Riziko opakování choroby –pro sourozence 25% fenylalanin tyrosin fenylalaninhydroxylasa Akumulace fenylalaninu v tělních tekutinách Poškození vývoje CNS v dětství 5. den po narození screening novorozenců Dieta Kyselina fenylpyrohroznová (v moči)

AR – cystická fibróza Nejvíce postiženy plíce a pankreas Mutace (recesivní) v genu CFTR - protein reguluje funkci kanálků buněčné membrány  transmembránový přenos chloridových iontů (Cl-) Kavkazská rasa – ½ 500 postižených Defekt membrány epiteliálních buněk Zvýšená koncentrace Na+ a Cl- v potu Nejvíce postiženy plíce a pankreas Opakované infekce plic, nedostatek pankreatických enzymů Smrt kolem 26 roku

AR – cystická fibróza

GD rodokmen (X-vázané onemocnění) Přenos není z otce na syna Postižení muži přenášejí mutovanou alelu pouze na dcery Pokud je žena heterozygot, její potomci budou nositeli mutované alely s pravděpodobností 50% Pro muže bývá postižení s větším rozsahem (i letální) – muži nemají druhou nemutovanou alelu, která by postižení kompenzovala U žen je vyšší pravděpodobnost výskytu GD choroby – mutovanou alelu mohou získat jak od postiženého otce tak od postižené matky GD nemoci: hypofosfatemická rachitis (vitamin D-rezistentní křivice)

GR – genealogie (X-vázané onemocnění) Není přenos z otce na syna Muži jsou postiženi častěji než ženy – pouze jedna alela (jeden X chromosom)  není kompenzována druhou alelou Postižení synové získali mutovanou alelu od matky, synové heterozygotní matky mají 50% riziko zisku mutované alely Dcery heterozygotní matky mohou být přenašečkami (riziko 50%) Dcery postižených mužů se stanou přenašečkami (100%) Typickým projevem GR onemocnění je výskyt u muže v I. generaci a 50% výskyt u jeho vnuků (III. generace) GR nemoci: hemofilie, barvoslepost, Duschenova/Beckerova muskulární dystrofie

GR – genealogie (X-vázané onemocnění) Není přenos z otce na syna. Muži jsou postiženi častěji než ženy Hemofilie A – 1/ 10 000 postižených mužů - mutace v genu pro tvorbu koagulačního faktoru VIII Hemofilie B – mutace genu pro koagulační faktor IX

GONOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ Duchenova muskulární dystrofie – 1/ 3300 chlapců  geneticky letální Nové mutace – frekvence 10-4 Svalová ochablost nastupuje mezi 3. – 5. rokem Mutace v genu kódujícím protein dystrofin (bodové mutace, částečné duplikace nebo delece) Dystrofin – integrita membrány svalových buněk Beckerova muskulární dystrofie – mírnější projev, reprodukce u 70% jedinců

Holandrická dědičnost Pouze s výskytem u mužů, jedná se o mutovanou formu genu lokalizovaném na Y chromosomu Výskyt v linii mužů celého rodu Příklad: srostlé prsty „pavučinovitou“ tkání

Příklady Autosomálně dominantní typ dědičnosti O jaký typ dědičnosti se jedná? Autosomálně dominantní typ dědičnosti

Příklady Brachydaktilie - AD I/1 Aa I/2 aa II/1 aa II/2 Aa II/3 aa Napište genotypy členů rodokmenu! a A* A*a aa I/1 Aa I/2 aa II/1 aa II/2 Aa II/3 aa II/4 Aa (50%), aa (50%) A*- mutovaná alela

Příklady Cystická fibróza (AR) I/1 Aa I/2 Aa Napište genotypy členů rodokmenu! A a* AA Aa* a*a* I/1 Aa I/2 Aa II/1 AA (1/3) nebo Aa (2/3) II/2 AA (1/3) nebo Aa (2/3) II/3 aa II/4 AA (25%), nebo Aa (50%), a nebo aa (25%) a* - mutovaná alela

Příklady Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1 a 2! AUTOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ (FENYLKETONURIE) 1 2 Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1 a 2! 1 – postižení , heterozygot 1/3 (2/3 x 1/2) 2 – postižení , heterozygot 100%

Příklady 1 a 3– postižení chlapci s 50% pravděpodobností GONOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ (Beckerova muskulární dystrofie) 1 2 3 Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1, 2 a 3! 1 a 3– postižení chlapci s 50% pravděpodobností 2 – postižení 

Inbreeding – příbuzenské sňatky Příklad příbuzenského sňatku – určete pravděpodobnost výskytu defektu (AR - aa) u zatím nenarozeného potomka! otec heterozygot 100% (1) x matka heterozygot 1/3 (2/3 x 1/2) potomek: 1 x 1/3 x ¼ ( pravděpodobnost aa genotypu) = pravděpodobnost výskytu AR