Farmakoinformatika přednáška 3 Zdeněk Kučera kucera.xf.cz

Medicína založená na důkazech - EBM Definice: Medicína založená na důkazech je nejlepší možné sloučení výsledků výzkumu (důkazy) s klinickými zkušenostmi a hodnotami pacienta. EBM je pozorné, jasné a uvážlivé použití současných nejlepších důkazů (faktů) při rozhodování o léčbě konkrétního pacienta ---------------- Lékárník – samoléčení, konzultace s pacientem atd...!

Co nás ovlivňuje při rozhodování o léčbě pacienta důkazy (EBM – není všemocná!) očekávání názory zkušenosti finanční tlaky politika zákony čas

Faktory ovlivňující rozhodnutí klinika constraints = přinucení

Proč EBM? jsme často žádáni o radu! – nutnost získání relevantních informací nelze spoléhat jen na radu „zkušenějšího“ či vlastní znalosti nelze spoléhat na učebnice trombolýza a srdeční příhoda – 1970 – první studie – trombolytika redukují mortalitu na KVS onemocnění 1987 – Oxford Textbook of Medicine – „Klinický přínos trombolytik zůstává nejasný“ postgraduální vzdělávání – nesystematicky uspořádané okruhy apod. nárůst nových informací, komerčně laděných informací nedostatek času k rozhodování atd...

Výhody EBM rychlá dostupnost vědeckých poznatků do praxe umění nalezení a zhodnocení literatury systematická review – nová metodologie přehledu – informačně „nad klinickými studiemi“ umožňuje tvorbu kvalitních doporučených postupů umožňuje „objektivní“ srovnání více terapeutických postupů

Kritika EBM „akademická záležitost“, těžce realizovatelná v praxi (průměr 3 problémy u 1 pacienta – nemám čas formulovat otázku a hledat odpověď, natož ještě kriticky zhodnotit účinnost mé intervence...) termín EBM ospravedlňuje politická rozhodnutí termín EBM zneužívají farmaceutické firmy – studie „šité“ na míru – „důkaz“, předkládány terénu „EBM polopravdy“ – firemní letáky léčím pacienta (komorbidity, polypragmazie, stáří, těhotenství, pediatrie) ne „optimální statistický“ objekt – postupy dle EBM jsou občas jako neosobní „návod k použití“ Nejsou důkazy – neléčím ??? EBM důkazy (=>doporučení) – když podle nich neléčím, mohu být právně napaden?

EBM přístup k řešení klinické otázky 1. Formulace otázky 2. Hledání faktů – co jsme dělali celou tu dobu ve farmakoinformatice??? 3. Kritické zhodnocení validity a relevance nalezených faktů 4. Rozhodnutí na základě nalezených faktů, klinické zkušenosti a stavu pacienta. 5. Vyhodnocení výsledků zvoleného postupu

Správně formulovaná klinická otázka má 4 základní prvky: 1. Formulace otázky Dobře položená otázka Vám umožní hledat v medicínských databázích Správně formulovaná klinická otázka má 4 základní prvky: 1. Pacient nebo problém 2. Intervence 3. Srovnatelná intervence (je-li vhodná) 4. Požadované výsledky

1. Formulace otázky - příklad Prvek Otázka Příklad Pacient nebo problém Jak popsat skupinu pacientů podobných mému? Mám 55 letého muže po infarktu myokardu, cítí se znaven životem... Intervence Jakou hlavní intervenci zvažovat? podávat antidepresiva? Srovnatelná intervence „Comparison“ Jaká je hlavní alternativa ke zvolené intervenci? nebo raději ne Výsledek Outcome Co doufám, že dosáhnu? chci-li snížit mortalitu po IM?

Pubmed – limity, MeSH, clinical queries „Use of selective serotonin reuptake inhibitors in depressed patients who experience an acute MI might reduce subsequent cardiovascular morbidity and mortality.“

Int J Clin Pharmacol Ther. 2003 Sep;41(9):375-85. Prvek Otázka Příklad Pacient nebo problém Jak popsat skupinu pacientů podobných mému? Žena – bolesti zad Intervence Jakou hlavní intervenci zvažovat? ibuprofen Srovnatelná intervence Jaká je hlavní alternativa ke zvolené intervenci? diklofenak Výsledek Co doufám, že dosáhnu? co lépe zabírá? "Back Pain"[MeSH] AND "Diclofenac"[MeSH] AND "ibuprofen"[MeSH] AND Randomized Controlled Trial[ptyp] „Diclofenac-K 12.5 mg demonstrated superiority vs placebo on the primary efficacy parameter and almost all secondary initial dose outcomes. With respect to the initial dose, diclofenac-K 12.5 mg was also significantly superior to ibuprofen 200 mg on SPID-3.“ Int J Clin Pharmacol Ther. 2003 Sep;41(9):375-85.

http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html - Oxfordská liga bolesti - Bandolier Další odkaz – google.com - NNT ibuprofen diclofenac evidence based http://www.aafp.org/afp/20050301/913.html - American Family Physician

1. Formulace otázky - typy otázek Klinický nález - jak jej interpretovat (klinicky významné?) Etiologie - příčiny a způsob účinku (proč?) Prevalence – počet lidí s problémem (kolik?) Diferenciální diagnóza - řazení podle pravděpodobnosti, závažnosti a vyléčitelnosti (co?) Prognóza - pravděpodobný průběh a konečný stav (jak?) Terapie - výběr léčby podle účinnosti, hodnot pacienta a nákladů (čím?) Prevence – je možno předcházet? Kvalita života – (QUALY)

Hierarchie důkazů v EBM - Systematický přehled (review) a meta-analýza ------------------------------- - Klinická kontrolovaná randomizovaná studie - Kohortová studie - Studie případů a kontrol - Průřezová studie - Kazuistika

Kazuistiky Popisují historii onemocnění u jednotlivého pacienta Mohou se sdružit v tzv. sérii případů Národní databáze kazuistik na http://www.zdn.cz/kazuistiky

Průřezové studie Sběr dat v jednom časovém okamžiku, otázky se mohou týkat i minulosti – určení prevalence nemoci (% nemocných v populaci), čas – jednorázově „snap-shot“ http://ucebnice.euromise.cz/index.php?conn=0&section=epidem&node=node1

Studie případů a kontrol („case-control“) Pacienti s určitým příznakem nemoci (případy) jsou spárováni se zdravými pacienty (kontroly). Sbírají se zpětně údaje o minulém vystavení se (expozici) možnému etiologickému agens Dokáží určit příčinu (etiologii) vzácných nežádoucích účinků http://ucebnice.euromise.cz/index.php?conn=0&section=epidem&node=node1

Kohortové studie Kohorty jsou skupiny osob lišící se v expozici určitému činiteli. Skupiny jsou sledovány a zjišťuje se u kolika osob z každé skupiny se vyvine následek Doba sledování je delší http://ucebnice.euromise.cz/index.php?conn=0&section=epidem&node=node1

Klinické randomizované kontrolované studie (RCT – randomized clinical trial) Klinické - experimentální studie prováděné na pacientech Kontrolované - experimentální lék nebo procedura jsou srovnávány s jiným lékem nebo procedurou, někdy s placebem a někdy s dříve používanou léčbou Randomizované - pacienti jsou do skupin přiřazováni metodami náhodného výběru Dvojitě slepé – pacient ani lékař neví, co užívá/podává Ověřují: Diagnostické a screeningové testy Léčebné postupy Efektivnost a bezpečnost léčebných, rehabilitačních a preventivních režimů

RCT - Příklad výsledků

Trend růstu RCT Počty „důkazů“ za den...

Přehled (review) Co nejúplnější souhrn v dané době dostupných znalostí o určitém lékařském problému Vychází z autorovy dokonalé znalosti popisované problematiky, bere v úvahu všechny důležité práce v oboru Autor hodnotí validitu výsledků daných prací a s ohledem na všechny tyto informace formuluje širší závěry

Typy přehledů Nesystematický není podložen protokolem, spoléháme na autoritu pisatele Systematický existuje replikovatelné schéma pro tvorbu přehledu Meta-analýza statistické zpracování výsledků z více primárních studií

Metaanalýza Statistická syntéza číselných výsledků několika studií, které pracovaly na stejné otázce Stanoví tzv. čáru nulového účinku (RR = 1,0) a vodorovné úsečky odpovídající jednotlivým studiím (mají uprostřed bodový odhad rozdílu mezi skupinami ve studii a úsečka představuje 95% interval spolehlivosti odhadu), výsledkem je pak nový odhad, který představuje sloučené údaje, leží-li na čáře nulového účinku, metody se neliší

Metaanalýza - blobbogram

!Klinické studie – pozor na:! zobecnitelnost – nejsou zahrnuty děti, staří, těhotné, s dalším onemocněním, dalšími léky atd. Př. studie RALES – spironolakton – u těžkého srdečního selhání a normální funkce ledvin, praxe – lehké SS + ledvinové selhání. Důsledek – zvýšení předepisování spironolaktonu způsobilo mnoho úmrtí na hyperkalémii! komparátor – lepší „běžná péče“ než placebo! Př. studie PROVE IT – 80 mg účinnějšího atorvastatinu vs. 40 mg pravastatinu – jak to asi dopadlo??? surrogát – „měřitelná“ náhradní veličina pacienti s extrasystolami dostávali 1c antiarytmika enkainid a flekainid , na extrasystoly účinek výborný, ale zvýšení mortality!! relativní riziko, absolutní riziko: skupina A – 1 případ ze 100, B – 2 případy ze 100 = snížení příhod o 50 %, NNT – 100. skupina C – 1 případ z 1 000 000, D – 2 případy z 1 000 000 = snížení příhod také o 50 %, NNT 1 000 000. viz http://www.cebm.utoronto.ca/practise/ca/statscal/ konfidenční intervaly – 95% CI - s 95 % jistotou leží výsledek v rozmezí určeném konfidenčním intervalem (intervalem „jistoty“)

!Klinické studie – pozor na:! statistická vs. klinická významnost statisticky významné neznamená automaticky klinicky významné (navýšení pacientů aby to „vyšlo“) nevšímavost k nežádoucím účinkům COX2 kardiotoxické, ale Merck (rofecoxib) roky nevěnoval pozornost, COX2 zabránily 5 vředům z 1000, zapříčinily 6 kardiovaskulárních příhod z 1000 lidí. NÚ s frekvencí 1:1000 téměř statisticky nezjistitelné. sloučené parametry v „primárním cíli“ studie UKPDS – 1 „příhoda“ = 21 různých parametrů (smrt, infarkt, nefropatie...) primární cíl nevyjde, sekundární ano p = 0,05 – v 1 z dvaceti opakování může být chyba a já to připouštím! Pokud uvedu 20 výsledků s hladinou významnosti p = 0,05, v 1 bude chyba. class effect studie HOPE, PEACE, EUROPA – u pacientů se srdečním selháním není ACEI jako ACEI! vliv farmaceutických firem FINANCUJÍ a tedy často rozhodují o publikaci či analyzují data! Negativní výsledky nejsou publikovány (publikační předpojatost – bias). NEJM 352:2202-2210 – 50 % center si nechá navrhnout článek firmou...

2. Hledání faktů EBM knihy EBM časopisy EBM databáze Nyní součást ACP EBM knihy EBM časopisy EBM databáze EBM Guidelines – doporučené postupy

ACP Journal Club – struktura viz bi. cuni ACP Journal Club – struktura viz bi.cuni.cz EBSCO či Evidence Based Medicine Reviews

Cochrane collaboration Mezinárodní nezisková nezávislá organizace – hlavní náplň – tvorba Cochrane Library Archie Cochrane – zakladatel Mnoho informací, lze nějak třídit??? => cíl: tvorba databáze systematických review 90 zemí – různá centra – jazyková podpora Komise pro tvorbu a „správu“ systematických review Převážně dobrovolníci http://www.cochrane.org/index.htm

Cochrane Library – hlavní části The Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews) Rapidně se rozšiřující seznam pravidelně obnovovaných systematických review – připravováno přímo členy the Cochrane Collaboration. The Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) Další publikovaná systematická review připravená a publikovaná mimo the Cochrane Collaboration. The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Největší databáze klinických studií – dodávají při svých rešeržích ti, co tvoří systematická review. http://www.nicsl.com.au/cochrane/guide_data.asp - bližší podrobnosti http://144.32.150.197/scripts/WEBC.EXE/NHSCRD/start - DARE

Možnost Clinical Queries – výběrové filtry pro identifikaci klinických studií a systematických review

TRIP database (Turning Research into Practice) http://www.tripdatabase.com/ TRIP searches a broad range of evidence-based health care-related websites including Bandolier (good for allied health) and Cochrane Library databases. Simple search. View articles one by one

SUMSearch “that was some search!” http://sumsearch.uthscsa.edu/ Devised by the University of Texas Health Sciences Center at San Antonio. Searches MEDLINE, DARE, an on-line textbook, usually the Merck manual, etc. Uses MeSH thesaurus

Doporučené postupy (guidelines) Dokument, jak správně léčit nemoc vytvořený na základě nejnovějších informací = „podle EBM principů“ http://www.cls.cz/dp/index.htm CLS JEP http://www.svl.cz/default.aspx/cz/spol/svl/default/menu/doporucenepostu/doporucenepostu SVL ----------- National Guideline Clearinghouse - http://www.guideline.gov/ - USA NICE - http://www.nice.org.uk/ - UK - NHS

3. Kritické zhodnocení Kazuistika < studie případů a kontrol < kohortové studie < RCT < systematické review (< guideline?) Různé pomůcky na zhodnocení úrovně studií

4. Rozhodnutí na základě nalezených faktů, klinické zkušenosti a stavu pacienta - vaše rozhodnutí – acylpyrin na horečku, protože: levný, účinný, našel jsem evidenci o účinnosti, vždy dávám, pacient není pod 15 let atd... 5. Vyhodnocení výsledků zvoleného postupu - progres pacienta, rozhodovací stromy – někdy zabere, jindy ne – jaké pravděpodobnosti? Dtb. pacientových zkušeností??

DIC CR – viz Solutio – www.medon.cz Informace o farmaceutických přípravcích: Farmaceutický informační servis (Phoenix) Vinohradská 72, 618 00 Brno tel. 548 135 171 v.fricova@bm.phoenix.cz http://www.mypin.cz/cz2/fis_kontakt.php Lékové informační centrum (LIC) Lékárna FN U sv. Anny v Brně Pekařská 53, 656 91 Brno tel. 543 182 175-7 tel./fax 543 211 429 premysl.cerny@fnusa.cz Lékové informační centrum Katedra sociální a klinické farmacie, FaF UK v Hradci Králové Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové 5 tel. 495 067 212 http://www.faf.cuni.cz/lic/kontakt.asp lic@faf.cuni.cz Středisko vědeckých informací (SUKL) Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 tel. 272 185 829, 272 185 333 fax 272 185 756 svi@sukl.cz, infs@sukl.cz Lékové informační centrum při 3. LF MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Ústav farmakologie 3. LF UK Ruská 87 100 00, Praha 10 dolezal@farmakologie.net, www.farmakologie.net www.zdravcentra.cz – formulář pro vložení dotazu - zrušeno