Jištění kvality technologických procesů 10. Farmaceutické vody a media

Osnova Druhy farmaceuticky čistých vod Výroba , skladování a distribuce Validace a monitorování Čistá pára Vzduch tlakový

Vody pro farmaceutické účely Voda představuje nejrozšířenější komoditu ve farmaceutické produkci. Může být použita jako součást základu produktu, pro přepracování produktu, během produkce finálního výrobku, během chemické syntézy, jako čistící prostředek, pro oplachování nádob a zařízení. Voda může být jediným mediem ve farmaceutické výrobě, které je v lékové formě podáváno pacientovi. I když je během výroby odstraněna z produktu je stále považována za surovinu a může potenciálně přispívat k obsahu nečistot v produktu.

Druhy a kvality vod Požadavky na kvalitu vod pro farmaceutické účely podle ČL 2009 Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Požadavek na kvalitu podle Vyhl.č. 252/2004 Pitná voda / Potable Water

Pitná voda / Potable ( Drinking ) water - DW Pitná voda má odpovídat normě jak výše uvedeno Může být použita téměř ve všech stupních chemické syntézy a v prvních stupních čištění farmaceutických zařízení Může být použita jako zdroj pro výrobu lékopisných farmaceutických vod

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW Čištěná voda určená pro výrobu farmaceutických přípravků u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek Voda je připravována destilací nebo iontoměnným způsobem nebo jinou vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW Během výroby a při následném použití se sleduje celkový počet živých aerobních mikroorganismů (vhodný akční limit 100 mikroorganismů v 1 ml ) kontroluje se : (platí pro vodu nerozplněnou ) Konduktivita (Měrná vodivost ) max. 4,3 µS/cm při 20° C + tabulka ČL 2009. Celkový organický uhlík max. 0.5 mg/l ( 500 ppb ) Testy chemické čistoty : obsah dusičnanů, těžké kovy, hliník (pokud je určena k výrobě dialyzačních roztoků) Obsah bakteriálních endotoxinů max. 0,25 m.j. v 1 ml (pokud je určena k výrobě dialyzačních roztoků)

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI Je voda pro přípravu léků pro parenterální podávání. Je používána jako vehikulum a jako rozpouštědlo nebo ředidlo léčivých látek nebo léčivých přípravků pro parenterální podání před použitím (sterilizovaná voda na injekci )

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Destilační zařízení musí být vybaveno zařízením pro chytání unášených kapiček Části zařízení dostávající se do styku s vodou musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI Během výroby a skladování se monitoruje celkový počet živých aerobních mikroorganismů ( vhodný akční limit 10 mikrororganismů na 100 ml ) kontroluje se : (platí pro vodu nerozplněnou ) Konduktivita (Měrná vodivost .) max. 1,1 µS/cm při 20° C + tabulka ČL 2009 celkový organický uhlík max. 0.5 mg/l ( 500 ppb ) Zmínit se o přísnějších požadavcích na limity – názor inspektorů

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI kontroluje se ( dokončení ): Testy chemické čistoty : obsah dusičnanů, těžké kovy, hliník (pokud je určena k výrobě dialyzačních roztoků) Obsah bakteriálních endotoxinů max. 0,25 m.j. v 1 ml Zmínit se o přísnějších požadavcích na limity – názor inspektorů

Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionisací

Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Během výroby a skladování se monitoruje celkový počet živých aerobních mikroorganismů ( vhodný akční limit 10 mikrororganismů na 100 ml ) kontroluje se : Konduktivita (Měrná vodivost .) max. 1,1 µS/cm při 20° C + tabulka ČL 2009 celkový organický uhlík max. 0.5 mg/l ( 500 ppb ) Testy chemické čistoty : obsah dusičnanů, těžké kovy, hliník (pokud je určena k výrobě dialyzačních roztoků) Obsah bakteriálních endotoxinů max. 0,25 m.j. v 1 ml

Poznámka - Endotoxin Endotoxin je toxin spjatý s určitou bakterií. Je to toxin, který - na rozdíl od exotoxinu - není vylučován v rozpustné formě živou bakterií, nýbrž je strukturální součástí bakterie a uvolňuje se především v situaci, kdy se bakterie rozpadá.( citace z Wikipedie )

Poznámka - Endotoxin Při farmaceutické výrobě je nezbytné odstranit všechny stopy endotoxinů z léčivého přípravku, protože i velmi malá množství mohou u člověka způsobit onemocnění. Velmi citlivým testem pro detekci přítomnosti endotoxinů je test LAL (Limulus Amebocyte Lysate, amébocytový lyzát z ostrorepa), při kterém se využívá krev z ostrorepa amerického. ( citace z Wikipedie ) Hrotnatec trilobit

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad I. Kriteria přijtelnosti mají vycházet z dlouhodobých trendů

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI -nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad II.

Techniky úpravy vod Předúprava vody ROSKA_předn.10..doc I. stupeň pískový filtr C filtr I. stupeň Změkčovací stupeň Reverzní osmóza II. stupeň Druhý stupeň membránová filtrace RO Ionexová deionizace na katex_ anexu Mixbedová technologie - ionexová deionizace Elektrodialýza s ionexovými membránami CDI- Continuous Deionization Systems Destilace

I. stupeň Demineralizace Předupravená voda zbavená mechanických nečistot, zabarvení a chloru Změkčování : nahrazení Ca 2+ a Mg 2+ kationtem Na + ( regenerovatelnost roztokem NaCl ) Reverzní osmóza – prostup vody polopropustnou membránou ( polyamidy a octany celulózy s póry 0,05 až 1μm ) zachycující rozpuštěné soli a další látky ( koloidní částice, mikroorganismy a částečně pyrogeny – endotoxiny ) tlaky vody až několik desítek bar

II. Stupeň Purifikace II. Stupeň reverzní osmózy Mixbedový systém – směsný iontoměnič v cyklu H + a OH – (zachycení zbytkových iontů snížení obsahu solí až na požadovanou čistotu ) Systém EDI – elektrodeonizační – v posledních aplikacích v kombinaci s mixbedovou vložkou

II. Stupeň Destilace Klasická jednostupňová ( nevhodná pro průmyslové použití – vysoká energetická náročnost *), neúplné odstranění unášených reziduí organických zbytků – „pyrogenů“) Termokompresní destilace ( založená na mírném snížení tlaku v prostoru výparníku a využití odcházejícího tepla při kondenzaci odčerpávané páry po vyrovnání tlaku ) *) Energetická náročnost vyplývá ze skutečnosti, že na ohřátí 1 kg vody 10 °C tepléna teplotu 100 °C je potřeba energie 378 kJ a na její odpaření pak 2260 kJ. Pro kondenzaci na 70°C se tedy spotřebuje asi 2260 kJ/kg . V praxi tedy asi 10 až 15 litrů chladící vody teplé cca 10 °C

II. Stupeň Destilace - pokračování Vícestupňová destilace Kemiterm_předn. 10..doc: Pára vznikající v první koloně topené průmyslovou parou nebo horkou vodou pak postupně vstupuje do druhého a dalšího stupně a předává teplo za nižšího tlaku. V posledním stupni kondenzuje odváděná pára jako destilát ( po odstranění kapének ) spolu s ostatními kondenzáty odevzdává teplo předehřívané napájecí vodě

Obrázky k vodním systémům Okruh PW předn.10..doc WFI rozvod_předn.10. .doc Okruh voda HPD_předn. 10.doc

Použití vody pro různé účely I. Voda je obecně nejvíce používaný excipient ve výrobě léků. Minimální kvalita vody závisí na zamýšleném užití produktu. Sterilní produkty ( Tabulka č.1. ). WFI je požadována pro produkty určené pro parenterální podání a tato kategorie rovněž zahrnuje roztoky pro hemofiltraci nebo hemodiafiltraci a peritoneální dialysy

Tabulka č.1 Sterilní produkty Sterilní léky Přijatelná kvalita vody Parenterální WFI Oftalmologika PW Roztoky pro hemofiltraci Roztoky pro hemodiafiltraci Roztoky pro peritonální dialysu Vyplachovací-Irigační roztoky Nosní a ušní přípravky Kožní přípravky

Použití vody pro různé účely II. Farmaceutický průmysl často používá WFI pro přípravu oftalmologik, sterilních nosních a ušních přípravků a přípravků pro užití na kůži protože se usuzuje, že PW nemá někdy dostatečně vysokou kvalitu ( konduktivita ). V takových případech HPW může být použitelnou alternativou.

Použití vody pro různé účely III. Nesterilní formy. PW je akceptovatelným stupněm vody pro všechny nesterilní produkty. ( Tabulka č.2 )

Tabulka č.2 Nesterilní produkty Nesterilní léky Přijatelná kvalita vody Orální přípravky PW Roztoky pro nebulizaci (rozprašování ) PW ( někdy WFI nebo HPW dle požadavků např. na nepyrogenitu ) Kožní přípravky PW ( pro veterinární apl. postačuje DW ) Nosní a ušní přípravky Přípravky pro rektální a vaginální aplikace

Použití vody pro různé účely IV. Přijatelný stupeň kvality vody závisí na stupni resp. fázi ve které je voda používána během zpracování. ( Tabulky č. 3 a 4. )

Tabulka č.3 A API ( Active Pharmaceutical Ingredients ) Fáze výroby Přijatelná kvalita vody Syntéza DW nebo PW Fermentace Extrakce přírodních léčiv PW( nebo DW pokud je prokázáno, že ionty neovlivňují složení extraktu) Konečná isolace a čištění (nesterilní, ale určeno pro sterilní finál, neparenterální ) PW

Tabulka č.3 B API pokračování Fáze sterilní výroby Přijatelná kvalita vody Konečná isolace a čištění (API sterilní, ale není určena pro parenterální finál) PW Konečná isolace a čištění (API nesterilní, ale je určena pro sterilní parenterální finál) PW ( HPW) s kontrolou obsahu endotoxinů a specifických mikroorganismů Konečná isolace a čištění (API sterilní a apyrogenní) WFI

Tabulka č.4 MZP - (meziprodukty) Fáze výroby Přijatelná kvalita vody Granulace PW( pro veterinární účely se připouští DW) Potahování tablet PW Nesterilní lyophilisace Sterilní lyophilisace WFI

Použití vody pro různé účely V. Vody používané pro mytí a oplachování zařízení, nádob a uzávěrů ( Tabulka č.5) Všeobecně platí, že konečné oplachy by měly být provedeny vodou, která je používána do produktu

Tabulka č.5 A Mytí, čištění, oplachování Čištění a oplachování zařízení, nádob,uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy API DW Konečné oplachy API Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě Počáteční oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu Konečné oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu PW

Tabulka č.5 B Mytí, čištění, oplachování Čištění a oplachování zařízení, nádob,uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy vč. CIP pro sterilní produkty PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní neparenterální produkty Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě pokud je vyšší než PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní parenterální produkty WFI

Provoz systémů Dohled nad výrobou a používáním vody je kritický při výrobě produktu, který má dosahovat předem stanovené specifikace Provoz systémů vyžaduje úplnou a přesnou dokumentaci včetně kvalifikace, údržby, změnového řízení, zkoušek a analytického a mikrobiologického testování formou monitoringu Zpravidla je péče o systém svěřována kolektivu specialistů technologů a inženýrů

Odpovědnosti Výhodné je stanovit: odpovědného správce systému technickou ( servisní ) službu pracovní tým, který se schází v případě nestandardní situace s cílem stanovit nápravná opatření a kontrolovat jejich provedení

Monitorování Obecně: Měření hodnot vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a jejich záznamy a vyhodnocování. Konkrétně: vedle pravidelných kontrol technického stavu (zahrnuje se rovněž do monitorovacího systému) se sleduje formou vzorkování vody a analýzou vzorků stav standardně požadovaných parametrů

Měření provozních parametrů Měrná vodivost ( Konduktivita ) měřená průběžně v systémech. Měření nutno zajišťovat spolehlivými sondami instalovanými na vhodných místech v okruhu. S výhodou se umísťují na zpětných tocích. Používají se systémy např. Endress + Hauser, Jumo, Mettler Toledo. TOC – obsah organického uhlíku nebo ekvivalentní je požadovaným testem (neplatí pro PW). Stanovení provozní nebo laboratorní. Používají se systémy např. Tekmar-Dohrman, Sievers

Kontrola, údržba, opravy Kontrola, údržba - pravidelná kontrola a údržba v určených intervalech, které zabezpečí provozní spolehlivost systému. Vyjmenovaná kontrolní a seřizovací místa (viz vzor tabulky pro systém čištěné vody ) Mimořádné opravy a kritické opravy

Kontrola, údržba, opravy Vzor záznamové dokumentace

Kvalifikace a validace Validace a kvalifikace postupů čištění vody, skladování a distribuce jsou základní součástí SVP a tvoří nedílnou část inspekcí Nové systémy musí být podrobeny úplným jednotlivým stupňům kvalifikací. Kvalifikace resp.validace začíná již v době zpracování URS DQ - inženýrské a technologické posouzení návrhu Commissioning Po realizaci následuje standardní postup IQ, OQ,. PQ.

Dokumentování Soubor dokumentace k systémům farmaceutických vod zpravidla obsahuje : Technickou dokumentaci od výrobců SOP popisující systém, obsluhu systému, sanitaci systému, údržbu a monitorování Záznamovou dokumentaci definovanou v uvedených SOP a dobře zavedenou v denní praxi . Doklady o veškerých technických zásazích do systému. Dokumenty o nápravných opatřeních Soubor platných kvalifikačních zpráv. Veškeré rekvalifikační zprávy související se zkouškami provedenými po kritických zásazích do systému nebo po rekonstrukcích systému.

Mít systém pod kontrolou Zdroj vody Pravidelně testovat Systém farmaceutické vody Průběžně monitorovat a sledovat trendy Znát varovné a akční limity Vést záznamy teploty, měrné vodivosti a dalších veličin Důležitá technická data Znát rychlost proudění v cirkulační smyčce min. 1,5 m/s opt. 1,8 m/s Znát teplotu cirkulující vody a vody v nádrži ( WFI se zpravidla udržuje 80 °C, teoreticky postačuje vyšší než 72 °C)

Mít systém pod kontrolou ( pokr. I ) Mít dýchací filtr hydrofobní s porozitou 0,2 µm Nepoužívat kulové ventily a jiné uzavírací prvky a spoje, které mohou uzavřít kapalinu Mít doklady o svařování, doporučeno použít materiál AISI 316L Je použit na odběrových místech filtr ? Pokud není technologicky nutné, raději nepoužívat Mít dokonalou dokumentaci o čištění, pasivaci, údržbě a change control Kontrolovat těsnost membrán RO ( nebezpečí průniku nefiltrované vody do systému ) - tato věc záleží na uspořádání. Mít postupy provádění údržby membrán RO Způsob regenerace iontoměničových náplní, dokumentované.

Mít systém pod kontrolou ( pokr.II) Postupy údržby UV lamp. Doba použitelnosti podle typu lampy uvedená v počtu provozních hodin. UV světlo vlnová délka 254 nm. Intenzita podle doporučení za účelem likvidace potenciálních mikrobiologických zárodků. Znát korelace mezi laboratorními a provozními testy TOC. Díky vlivu prostředí, vzorkovací nádob, času mezi odběrem a stanovením se mohou hodnoty lišit.

Mít systém pod kontrolou ( pokr.III) Pár poznámek ještě k dokumentaci Vzorkovací schémata, odběry vzorků, vyhodnocování, (vzor) Rozsah při validacích, doby vzorkování pro PQ ( 2-4 týdny ) Sledovat sezónní vlivy ( kvalita zdrojové vody, sanitace)

Použití čisté páry : Čistá pára Sterilizace Sanitace Zvlhčování čistých prostor

Požadavky na kvalitu Čistá pára Kvalita se řídí podle norem na vodu používanou v procesu výroby produktu. Podmínkou je zamezit případné kontaminaci produktu.

Vzduch Vzduch je další důležitou komoditou používanou ve farmaceutické praxi Vzduch jako prostředí pro člověka Vzduch jako součást produktu Vzduch pro řízení procesů Vzduch pro ovládání zařízení Vzduch pro analytické účely

Vzduch Dusík 78,084 % Kyslík 20,947 % Argon 0,934 % celkem 99,965 %

Vzduch Definovaný vzduch pro farmaceutické použití - Aer, Medicinal (Kvalita podle Čl 2005 ): 20,4 – 21,4 % kyslíku Obsah přípustných nečistot: Oxid uhličitý max. 500 ppm +Co2_v_atmosfere.bmp Oxid uhelnatý max. 5 ppm Oxidy dusíku max. 2 ppm Oxid síry max. 1 ppm Obsah oleje max. 0,1 mg / m 3 Obsah vody max. 67 ppm Mauna Loa vulkán na Hawai

Vzduch Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 8573. Dělí se do tříd kvality podle obsahu mechanických nečistot, obsahu vody zkoušenému na rosný bod při definované teplotě a tlaku a obsahu oleje. Kontroluje se podle specifických potřeb obsah mikrobiologických kontaminantů

Klasifikace kvality vzduchu podle ISO 8573.1 Třída kvality Nečistoty Velikost částic v μm Voda Rosný bod °C/7 bar Olej vč.par mg/m 3 1 0,1 - 70 0,01 2 - 40 3 5 - 20 4 40 + 3 --- + 7 25 6 + 10

Tlakový vzduch pro použití ve farmacii - výroba: Systémy kompresorů – bez oleje (<0.1mg/m3) Rosný bod optimálně - 50°C až - 40 °C Obsah vodní páry (<67 ml/ m3 ) Stejnoměrný tlak ( ne výkyvy )

Kvalifikace systému tlakového vzduchu Typ kompresoru, kapacita, zásobník, vysoušeč, filtr, materiál, rozvody Kapacity distribučního systému Částice, rosný bod, obsah oleje, MB testy Filtrace před vstupem do zařízení – technologické užití

Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999 Použitá literatura Český lékopis 2009 Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999 EMA, Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, London, May 2002 Pharmeuropa, Vol. 14 No.1, January 2002 SUKL Věstník, 2000, č.1 , VYR 12 Šolc J., Kalibrace vodivostních čidel v systémech WFI a PW A. Zima, SUKL, Utilities – EU legislative, GMP guides, Guides of professional organisation M.Šmídek: Teplotní závislost čištěné vody , vody na injekci – teplotní kompenzace

Voda a media Konec přednášky