Modul 1: Odborný kontext pro zdravotníky Evropská síť pro surveillance a kontrolu rakoviny děložního čípku v nových členských zemích – projekt AURORA Modul 1: Odborný kontext pro zdravotníky

www.aurora-project.eu Tento kurz byl připraven v rámci projektu «AURORA» s finanční podporou z programu EU v oblasti veřejného zdraví.

Obsah 1. Epidemiologie rakoviny děložního čípku 2. Úvodní poznámky k přenosu STI a infekce HPV 3. Diagnostika infekce HPV. Screeningové testy (cervikální cytologie; cytologie na tenké vrstvě z tekutého média (LBC); vizuální vyšetření; kolposkopie; testování HPV DNA) 4. Jak organizovat screeningové programy zaměřené na širokou populaci 5. Prevence nákazy: očkování 6. Diagnostika a léčba rakoviny děložního čípku

EPIDEMIOLOGIE RAKOVINY DĚLOŽNÍHO ČÍPKU

Epidemiologie rakoviny děložního čípku Rakovina děložního čípku je třetím nejběžnějším rakovinným onemocněním u žen, a sedmým nejběžnějším obecně. Odhaduje se, že v roce 2008 bylo celosvětově diagnostikováno 530 000 nových případů. Z tohoto počtu je přes 85% případů hlášeno z rozvojových zemí, kde tento typ rakoviny představuje 13% všech případů rakoviny u žen. K vysoce rizikovým oblastem patří Východní a Západní Afrika (věkově standardizovaná incidence (ASR) na 100 000 žen v dané věkové kategorii > 30), Jižní Afrika (ASR 26,8 na 100 000), Jižní a Střední Asie (ASR 24,6 na 100 000), Jižní Amerika a Střední Afrika (ASR 23,9 resp. 23,0 na 100 000). V Západní Asii, Severní Americe a Austrálii/Novém Zélandu jsou hodnoty ASR nejnižší (ASR < 6 na 100 00). Rakovina děložního čípku zůstává nejběžnějším druhem rakoviny u žen pouze ve Východní Africe, Jižní a Střední Asii a Melanésii. Z pohledu hrubé incidence je rakovina děložního čípku druhým nejčastějším rakovinným onemocněním u žen ve věku 15 – 44 let. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortalita Celkově je poměr mortalita : incidence 52%; v roce 2008 bylo zaznamenáno 275 000 úmrtí na karcinom cervixu, z toho cca 88% bylo hlášeno z rozvojových zemí: 53 000 v Africe, 31 700 v Latinské Americe a Karibiku a 159 800 v Asii. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Karcinom cervixu - incidence Svět Odhadovaný výskyt karcinomu cervixu v r. 2008 ; ASR (evropský standard) na 100,000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Karcinom cervixu – úmrtnost Svět Odhadovaná úmrtnost na karcinom cervixu v r. 2008; ASR (evropský standard) na 100,000 Age Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Odhadované hodnoty ASR v r. 2008 na 100 000 Evropa Svět

Rakovina děložního čípku v EU Mezi členskými státy EU existují značné rozdíly. V roce 2008 byla nejvyšší mortalita v Rumunsku (ASR-W 13,7/100.000 žen/rok) a nejnižší ve Finsku (1,1/ 100.000/rok). Břemeno karcinomu cervixu je vysoké zejména v nových členských státech. S výjimkou Malty má všech ostatních 11 nových členských států vyšší incidenci a mortalitu karcinomu cervixu než původních 15 států, které byly členy EU před jejím rozšířením v roce 2004 a 2007. Arbyn M et al., 2007a & b.

INFEKCE A PŘENOS HPV

Úvodní poznámky k přenosu STI a infekce HPV V roce 2008 získal Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, SRN) Nobelovu cenu “…za svůj výzkum, kterým prokázal, že příčinou rakoviny děložního čípku je lidský papillomavirus…" HPV jsou malé, neobalené DNA viry o průměru 52–55 nm. HPV genom obsahuje cca 8000 pb a skládá se z: ● časného regionu: kóduje 6 proteinů - E6 a E7(červené) transformují onkoproteiny; další (zelené) jsou nutné pro virovou replikaci ● pozdního regionu: kóduje 2 virové kapsidové proteiny – L1 a L2 (žluté); L1 ORF – nejkonzervativnější, využíván pro identifikaci nových typů HPV (L1 protein je užíván k vytváření viru podobných částic (VLPs), které jsou používány v současně dostupných vakcínách. ● nekódujícího regulačního regionu (Long Control Region - LCR): sekvence, které kontrolují přepis virového genomu Genetická mapa genomu HPV16 (Doorbar J. Clinical Science, 2006) Elektronový mikrograf HPV16 L1 VLPs (J.Schiller, 2000)

Přenos HPV ● pohlavním stykem ● bez pohlavního styku – genitálním kontaktem s infikovanou osobou ● v ojedinělých případech – z matky na dítě při vaginálním porodu ● k infekci HPV může dojít, i když infikovaný partner nevykazuje žádné známky či příznaky infekce Ne všechny infekce HPV se rozvinou do karcinomu cervixu. Většina těchto infekcí zmizí spontánně či po léčbě; bez perzistentní infekce HPV nemůže dojít k rozvoji karcinomu cervixu! Cytologický screening umožní včasné odhalení infekce a efektivní léčbu. (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 Četnost onemocnění děložního čípku způsobené HPV podle věku

Rizikové faktory Infekce HPV je nezbytnou ale nikoli postačující podmínkou pro rozvoj rakoviny děložního čípku. U převážné většiny žen s infekcí onkogenním typem HPV se karcinom nevyvíjí, k rozvoji onemocnění přispívají ještě další faktory. Věk při zahájení pohlavního života a charakter sexuálních aktivit, počet sexuálních partnerů během života, STI v anamnéze ovlivňují sice pravděpodobnost infekce HPV, ale neovlivňují progresi infekce HPV do karcinomu cervixu. Rodičovství, užívání hormonální antikoncepce, kouření, imunosuprese (zejména v důsledku HIV), infekce dalšími STI, špatná výživa bývají v různé míře spojovány s rozvojem invazivního karcinomu cervixu. http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

◄ Hlavní změny probíhající po infekci pacienta. Tyto vzorky genové exprese jsou zjevné u skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně (LSIL). Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 HPV infekce Transientní infekce, asymptomatická, subklinická u imunokompetentních jedinců bez klinických následků inkubační doba – nejasná, pravděpodobně týdny až měsíce u genitálních bradavic a měsíce až roky u cervikálních slizničních abnormalit. Perzistentní infekce – není zlikvidována imunitním systémem – trvale prokazatelná přítomnost HPV DNA. Rizikové faktory: vyšší věk, vysoce rizikové typy HPV, imunodeficience.

Klasifikace onkogenního rizika HPV genotypů Existuje více než 100 typů HPV. Přes 30 typů způsobuje genitální infekce. Podle svého onkogenního potenciálu se dělí na nízkorizikové typy (low risk, LR) a vysokorizikové typy (high risk, HR). Vysokorizikové (HR) typy HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82 Nízkorizikové (LR) typy HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 ● HR typy způsobují cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) a invazivní karcinom. 99% všech případů karcinomu cervixu je způsobeno infekcí HPV. ● 70% všech případů karcinomu cervixu je způsobeno dvěma HR typy, HPV16 a 18, přičemž nejvyšší onkogenní potenciál má HPV 16. ● LR typy, např. HPV6 and HPV11, jsou spojovány s kondylomaty a s cervikálními lézemi nízkého stupně (LSIL). ● Z geografického hlediska není výskyt jednotlivých typů HPV rovnoměrný, nicméně převládajícím onkogenním typem ve všech regionech je HPV16.

Typy HPV u žen s normální cytologií Prevalence cervikálního HPV v 5 světadílech: metaanalýza 1 miliónu žen s normálním cytologickým nálezem ● I když se prevalence jednotlivých typů HPV v různých zemích liší, typy 16, 18, 31, 52 a 58 patří mezi 10 nejběžněji se vyskytujících typů ve všech regionech. ● V Evropě jsou nejrozšířenější typy 16, 31, 18, 39, 33 a 66. ◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99

Hlavní typy HPV u karcinomu cervixu podle histologických skupin Dvě rozsáhlé studie výskytu typů HPV ve vzorcích karcinomu cervixu identifikovaly jako nejběžnější typy 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 a 35. ◄ HPV Today, slide №22, april 2011 Nedávné metaanalýzy ukazují, že celosvětově/obecně platí, že nejběžnější typy HPV vyskytující se u žen s normální cytologií a u pacientek s rakovinou děložního čípku jsou si podobné. Tato zjištění jsou důležitá pro vyhodnocování dopadu současných profylaktických vakcín a pro vývoj nových.

Průběh infekce HPV Normální stav Infekce HPV Karcinom cervixu Transientní infekce Infekce „Vyčištění“>90% Infekce HPV Během 1 roku Progrese 10% Regrese 70% Persistentní infekce Prekanceróza (LSIL) I když persistentní infekce některým z vysoce rizikových typů HPV je považována za nezbytnou pro rozvoj karcinomu cervixu, není však postačující, neboť u převážné většiny žen s infekcí vysoce rizikovým typem HPV se karcinom nevyvíjí. Do 5 let Progrese 30% Regrese 30 % Prekanceróza (HSIL) Progrese nad10 let LSIL – skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně; HSIL – skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně Karcinom cervixu 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006. 11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.

Věkově specifická incidence infekce HPV a karcinomu cervixu (data - Holandsko) Peak 1 Peak 2 Infekce HPV předchází karcinomu cervixu o několik desetiletí. Věkově specifická míra incidence (ASR) karcinomu cervixu vykazuje vzrůstající trend ve věkové skupině 20-40 let. U vyšších věkových kategorií dochází ke stagnaci výskytu nebo jen k lehkému nárůstu. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465. 20

DIAGNOSTIKA

Cervikální cytologie Metodika je doporučená Evropskou směrnicí pro zajištění kvality screeningu karcinomu děložního čípku 1. Z transformační zóny cervixu je odebrán vzorek buněk – špátlí z exocervixu (a) a poté endocervikálním kartáčkem(b); alternativně lze provést cervikálním košťátkem (c) c http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

2. Rozetře se na podložní sklíčko b 3. Okamžitě se zafixuje fixativem v kapkách (1) nebo ve spreji (2) c 1 2 http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

Cervikální cytologie na tenké vrstvě z tekutého média (LBC) Odebrán vzorek buněk špátlí z exocervixu a poté endocervikálním kartáčkem; případně je odběr proveden cervikálním košťátkem. Stěr je přenesen do ampule s tekutým médiem. Odstředěním či filtrací pod negativním tlakem se získají samotné bunky. Výsledný vzorek buněk je nanesen na podložní sklíčko a připraven pro mikroskopické vyšetření. Výhody Počet falešně pozitivních výsledků je nižší. Čas potřebný k interpretaci je kratší; tato metoda je tedy účinnější a nákladově efektivnější. Získaný materiál může být rovněž využit k testování HPV DNA.

Interpretace výsledků (podle 3 různých klasifikačních systémů CIN/ TBS/ WHO) Normální cytologie – na povrchu cervixu neodhalí cytologie žádné abnormální buňky Cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) / dlaždicobuněčné (skvamózní) intraepiteliální léze (SIL) – na cervixu lze pozorovat prekancerózní léze či abnormální růst dlaždicových buněk. SIL - cervikální cytologický screening nebo Pap stěry. CIN - histologická diagnóza – biopsie nebo chirurgická excize. Cervikální léze nízkého stupně (CIN-1/ LSIL) – časné změny velikosti, tvaru a počtu abnormálních buněk, které se vytvořily na povrchu cervixu Cervikální léze vysokého stupně (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) – na povrchu cervixu velké množství prekancerózních buněk, které jsou zřetelně odlišné od buněk normálních. Tyto buňky se mohou přeměnit v buňky rakovinné a proniknout do hlubších vrstev cervixu.

Karcinom in situ (CIS) – výskyt kancerózních buněk se omezuje na děložní čípek, buňky se zatím nerozšířily do jiných částí organizmu. Invazivní cervikální karcinom (ICC) – pokud vysoce rizikové prekancerózní buňky napadnou hlubší tkáně děložního čípku nebo jiné tkáně či jiné orgány, je onemocnění označováno jako invazivní cervikální karcinom nebo také karcinom cervixu. Invazivní dlaždicobuněčný karcinom – invazivní karcinom tvořený buňkami podobným buňkám dlaždicového epitelu. Adenokarcinom – invazivní tumor se smíšenými glandulárními a skvamózními buňkami. ▲Klíčové změny, k nimž dochází ve skvamózních intraepiteliálních neopláziích vysokého stupně (HSIL) a v karcinomu. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

Převodní tabulka cytologických klasifikačních systémů Je velmi důležité, aby výsledky cytologického testu byly každé pacientce jasně vysvětleny, aby mohla plně chápat své ohrožení a význam svých dalších kroků v souvislosti s volbou správné léčebné metody. Existují různé klasifikační systémy cytologických nálezů; v rámci jednoznačné interpretace cytologických nálezů se v ČR povinně používá systém TBS 2001: Převodní tabulka cytologických klasifikačních systémů Papanicolaou I II III IV V WHO Normální Atypický Atypické glandulární buňky Mírná dysplázie Středně těžká dysplázie Těžká dysplázie CIS AIS Invazivní karcinom CIN Kondylomata CIN I CIN II CIN III CGIN TBS 1991 Infekce, přirozená reparace ASCUS AGUS LSIL HSIL TBS 2001 Negativní pro epiteliální abnormality ASC-US ASC-H UPRAVENO PODLE http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

Kolposkopie Kolposkop - zvětšuje děložní čípek Umožňuje lékaři pečlivě prověřit výskyt abnormalit V případě zjištění abnormality je provedena biopsie (odebrán vzorek tkáně). Kolposkopie s opláchnutím cervixu kyselinou octovou - kolposkopické zobrazení ukazuje lézi vysokého stupně http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

Testování HPV DNA Současné nejběžnější testovací metody jsou založeny na zjišťování HPV DNA a patří k nim: metody založené na polymerázové řetězové reakci (PCR) Metody založené na amplifikaci signálu (mikrodestičkový hybridizační test)

Polymerázová řetězová reakce (PCR) Jedná se o molekulární techniku používanou pro amplifikaci určitých úseků (sekvencí) vlákna DNA. Skládá se ze série 30-40 tzv. cyklů, kdy opakovaně dochází ke změnám teploty, přičemž každý cyklus probíhá ve třech krocích. Následně, po PCR, může být provedena analýza vzniklých produktů a tedy identifikace typů HPV s využitím sekvenování nebo hybridizace pomocí typově specifických oligonukleotidových sond v různých modifikacích.

3 kroky PCR denaturace, dochází k rozvolnění dvoušroubovice na jednotlivá vlákna - vzniká jednovláknová DNA, hybridizace primerů (annealing), dochází k nasednutí primerů na obě vlákna. Místa pro nasedání primerů jsou volena tak, aby zajišťovala amplifikaci přísně specifického úseku DNA extenze, DNA polymeráza syntetizuje nové DNA řetězce na základě komplementarity bází (přiřazuje jednotlivé oligonukleotidy dle mateřského řetězce)

Hybridizační testy s amplifikací signálu Skupina kvalitativních či semi-kvantitativních testů, při nichž je zjišťována přítomnost DNA skupin typů HPV s podobnými klinickými charakteristikami (např. nízko- a vysokorizikové skupiny) za použití směsi sond (tzv. koktejl sond). Žádný z těchto testů nedovede přesně určit, které typy HPV jsou v klinickém vzorku obsaženy, pouze stanoví, zda je výsledek s ohledem na testovanou skupinu typů HPV pozitivní či negativní. 32

Genotypizační testy HPV Po amplifikaci pomocí PCR je možné metodou reverzní hybridizace s typově specifickými sondami provést identifikaci jednotlivých typů HPV, přičemž lze použít nejrůznější uspořádání. U typově specifických PCR jsou primery voleny tak, aby amplifikovaly pouze jednotlivé genotypy HPV. 33

Senzitivita a specificita testu Přesnost testu je charakterizována jeho senzitivitou a specificitou. Specificita - vyjadřuje přesnost, s jakou může test potvrdit nepřítomnost nemoci. Vyjadřuje se jako proporce (%) zdravých osob, které byly testem identifikovány jako zdravé (málo falešně pozitivních výsledků). Senzitivita - vyjadřuje přesnost, s jakou může test potvrdit přítomnost nemoci. Vyjadřuje se jako proporce (%) nemocných osob, které byly testem identifikovány jako nemocné (velice málo falešně negativních výsledků).

Testy využívané při screeningu karcinomu cervixu V současnosti je již dostatečně prokázáno, že screening pro identifikaci karcinomu cervixu a jeho prekurzorových lézí prováděný pomocí konvečních cytologických testů v 3-5letých intervalech u žen ve věku 35 - 64 let v rámci kvalitních screeningových programů snižuje u žen, které screening podstoupily, výskyt invazivního karcinomu o 80% a více. Molekulárně-genetické testy k detekci HPV jsou velmi senzitivní, ale nerozlišují mezi transientní a perzistentní infekcí, což má za následek jejich nižší specificitu. HPV testy jsou využívány pro triáž žen s nejednoznačnými cytologickými výsledky (ASCUS) a další sledování léčených lézí/ žen léčených pro CIN. Nové strategie mohou screeningový proces zjednodušit, či snížit jeho náklady. V poslední době ukazuje řada rozsáhlých randomizovaných klinických studií, že pro detekci CIN3 je screening DNA onkogenních typů HPV senzitivnější než cytologický screening. Negativní HPV test má vysokou prediktivní hodnotu, což umožňuje bezpečné (a ekonomicky efektivní) prodloužení screeningového intervalu. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

Screeningový algoritmus: nová perspektiva Důvodem pro změnu je převrácení současného algoritmu Pap test->Kolposkopie-HPV test tak, že nejdříve bude prováděn test s nejvyšší senzitivitou (HPV test) a pak test s nejvyšší specificitou (Pap test). V blízké budoucnosti si vyžádá očkování proti HPV další úpravy screeningového algoritmu.

CELOPLOŠNÝ ONKOLOGICKÝ SCREENING

Definice onkologického screeningu Screening je organizovaná, řízená, systematická veřejná zdravotní intervence, která je realizovaná aktivně a periodicky, využívá relativně jednoduchý, neškodný, akceptovatelný, opakovatelný a relativně levný test (z pohledu organizace; bezplatný z pohledu cílové populace) a je zaměřena na dobře definovanou populační skupinu(y), která nevykazuje příznaky onemocnění, s cílem identifikovat karcinom v časném stádiu či prekancerózní léze a pomocí efektivní konzervativní léčby – pravděpodobně méně agresivní než u klinicky zjištěných případů – snížit úmrtnost, případně i výskyt tohoto nádorového onemocnění.

Definice celoplošného screeningu Jedná se o screeningový program s individuální identifikací a osobním zvaním cílové populace. Optimálně je součástí programu systém pro zajištění a kontrolu kvality každého kroku procesu: identifikace a osobní pozvání cílové populaci, provedení testu, kompliance, systém opakovaného zvaní, diagnóza druhé úrovně (u jiného než negativního výsledku cytologie) a léčba zjištěných lézí, uchovávání dat v registrech, komunikace a školení. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screening rakoviny děložního čípku Karcinom cervixu patří k maligním tumorům, které jsou velmi efektivně kontrolovatelné pomocí screeningu. Detekce cytologických abnormalit na základě mikroskopického vyšetření Pap stěrů, a následná léčba žen s cytologickými abnormalitami vysokého stupně zabraňuje rozvoji rakovinného onemocnění. Miller, 1993

Dopad Pokud země přistupuje ke screeningu karcinomu cervixu optimálně, včetně zajištění potřebných fondů a další podpory, může dojít ke značnému snížení nových případů a úmrtí na toto onemocnění. V současné době má již řada evropských zemí celoplošné screeningové programy zaměřené na rakovinu děložního čípku, nicméně mezi těmito programy existují značné rozdíly pokud jde o jejich organizaci, stádium implementace, pokrytí a zajištění kvality. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finsko Ve Finsku byl organizovaný screening karcinomu cervixu zahájen počátkem 60. let minulého století; od počátku 70. let pak bylo dosaženo prakticky úplného pokrytí cílové populace pozváním k zapojení do programu. V letech 1955–1964 byla věkově standardizovaná incidence (světový standard) invazivního karcinomu cervixu 15 případů/100 000 žen/rok; v současné době jsou to 4 případy/100 000 žen/rok. Věkově standardizovaná mortalita (světový standard) poklesla o více než 80% ze 7,0/100 000 počátkem 60. let na 1,2 /100 000 v 90. letech minulého století. Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidence a mortalita karcinomu cervixu ve Finsku Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Velká Británie Cytologický screening byl zaveden v 60. letech minulého století, ale organizovaný program včetně systému opakovaného zvaní ke screeningu a systému pro zajištění kvality procesu byl zahájen až v roce 1988. Zatímco před rokem 1988 klesala mortalita a incidence o 1-2% za rok, od roku 1988 byl pokles cca 7% ročně. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Vliv screeningu na výskyt karcinomu cervixu v Anglii Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Strategie Strategie screeningového programu musí jasně stanovit: Kdo je cílovou skupinou programu celá populace určité věkové skupiny určité geografické oblasti osoby s určitou úrovní rizika Které testy budou využívány, v jakém pořadí a v jakých časových intervalech Kdo bude provádět testy a kde Screeningový program musí mít také nastavenou strukturu pro zajištění kvality

Obtížně dosažitelné populační skupiny Provádění screeningu obtížně dosažitelných populačních skupin je spojeno s řadou problémů. Definice obtížně dosažitelné populační skupiny (HTRP): ty složky populace, které je obtížné zapojit to veřejného dění. Takto lze označovat minoritní skupiny (např. etnika), skrývající se osoby (např. ilegální imigranty), případně skupiny obyvatel, které nevyužívají žádné služby (pro tyto skupiny nejsou žádné služby dostupné) či pro „odpůrce“ služeb (osoby odmítající využívat nabízené služby). Toto označení není homogenní. Určité skupiny obyvatel mohou být obtížně dosažitelné v určitém kontextu či lokalitě; z jiného úhlu pohledu toto však již nemusí platit. Toto označení může vyvolat určité předsudky vůči těmto osobám. Paradoxně i vysoce postavené manažerky je možno s ohledem na jejich časovou vytíženost označit jako osoby obtížně dosažitelné

PREVENCE INFEKCE: VAKCINACE

Prevence infekce: vakcinace Prevence se zaměřuje na snížení výskytu či šíření choroby nebo alespoň na minimalizaci důsledků choroby či zdravotní poruchy Existují tři úrovně prevence: Primární prevence – cílem je zamezit vzniku onemocnění, příkladem může být očkování či zajištění pitné vody. Sekundární prevence – opatření, která umožňují včasnou detekci a rychlou intervenci, např. screening rakoviny děložního čípku. Terciární prevence – snižuje počet komplikací a následků chorob či zdravotních poruch u již nemocných osob; zvyšuje šanci na prodloužení očekávané délky života (v onkologii se za terciární prevenci považuje dispenzární péče, jejímž cílem je včas detekovat relaps choroby.)

Očkování ochrání před infekcí vysoce rizikovými typy HPV, která by mohla vést až k rakovině. Nejedná se o očkování proti rakovině samotné. Očkovaná osoba obdrží tři dávky v průběhu 6 měsíců. Zdravotníci očkují částice podobné viru (VLPs) do svalové tkáně. Tyto částice vyvolávají silnou imunitní odpověď – očkované osoby si vytvoří specifické protilátky, které dovedou detekovat, vázat a neutralizovat protein L1 na povrchu HPV. Obě dostupné vakcíny Gardasil/Silgard (kvadrivalentní) a Cervarix (bivalentní) vykazují určitý stupeň zkřížené protekce proti těm typům HPV, které jsou geneticky a antigenně podobné s typy obsaženými ve vakcínách, a to: u HPV 31, 33, 52, 58 je prokázána podobnost s HPV 16; uHPV 39, 45, 59 podobnost s HPV 18.

VLPs Preventivní vakcíny jsou založeny na částicích podobných viru (VLPs). VLPs obsažené ve vakcíně proti HPV (podobné skutečnému lidskému papillomaviru) mají stejný plášť z L1 proteinu, ale uvnitř nemají žádný genetický materiál, takže nemohou být infekční. Díky VLPs vyvolá vakcína silnou ochrannou imunitní reakci. Pokud dojde ke kontaktu očkované osoby s virem, protilátky vytvořené proti proteinu L1 obalí virus a zabrání mu tak uvolnit jeho genetický materiál.

Srovnání komerčních vakcín proti HPV (data 12/2011) Gardasil/Silgard Cervarix GlaxoSmithKline HPV16- 20 g HPV18- 20 g ASO4 Spodoptera frugiperda S19 Trichopusia ni Hi 5 0,1,6 měsíců 10-25 let - ženy 0,5 ml/i.m. HPV 31, 33, 45 70-82% CC Výrobce VLPs obsažené ve vakcíně Adjuvans: VLPs vyrobeny rekombinantní DNA technologií v: Očkovací schéma Indikace Objem/aplikace Zkřížená protekce: Účinnost Merck/MSD HPV 6- 20 g HPV11- 40 g HPV16- 40 g HPV18- 20 g Aluminium Saccharomyces cerevisiae 0,2,6 měsíců 9-45 let - ženy, 9-15 let – muži 0,5 ml/i.m. HPV 31 70-73% CC 90% genitální bradavice

Výhody a limity očkování proti karcinomu cervixu Byla prokázána vysoká účinnost obou vakcín při prevenci premaligních cervikálních lézí a karcinomu cervixu (až 70-82% případů karcinomu cervixu) Očkovací látky nemají žádný terapeutický efekt Očkování chrání proti reinfekci vakcinálními typy HPV ale nemůže mít efekt na již existující perzistentní infekci Existují ještě další karcinomy , které způsobuje HPV (anální, vulvární, vaginální, penilní, orální, laryngeální, tonsilární) Silgard/Gardasil se rovněž používá k prevenci kondylomat (condyloma acuminata) Vakcíny mají dobrý bezpečnostní profil; nejběžnější nežádoucí účinky jsou horečka a lokální reakce – bolest, zarudlost, otok Vakcíny snižují náklady na diagnostiku a léčbu prekancerózních lézí a karcinomu cervixu

Screening vakcinace Vakcinace nenahrazuje screening karcinomu cervixu Až proočkované dívky dosáhnou věku cílové populace screeningu, budou realizovány různé screeningové strategie (screeningový interval, algoritmus screeningu). Výměna informací (seznamy očkovaných žen) mezi screeningovými a vakcinačními centry je povinná.

Doporučení WHO Rutinní vakcinace proti HPV začleněná do národních imunizačních programů ukazuje, že: 1) prevence rakoviny děložního čípku či dalších onemocnění způsobených HPV představuje prioritu v oblasti veřejného zdraví 2) zavedení vakcinace je uskutečnitelné Cílová populace: dívky ve věku12-14 let – před zahájením pohlavního života Očekávané výsledky: během 10 let by mělo dojít ke snížení počtu žen, u nichž proběhla konizace z důvodu cervikální prekancerózy; pozitivní dopad na výskyt CC lze očekávat v delším časovém horizontu (wer, No 25, 2010, 237-243)

DIAGNOSTIKA A LÉČBA PREKANCERÓZNÍCH LÉZÍ A KARCINOMU CERVIXU

Abnormální Pap stěr Kolposkopie Poskytnutí informací a poradenství Endometriální biopsie Léčba Benigní endometriální buňky Opakování Pap stěru za 12 měsíců Opakování Pap stěru za 7 měsíců ASCUS (Atypické skvamózní buňky nejasného významu) Léčba Kolposkopie HR typ HPV AGUS (Atypické glandulární buňky nejasného významu) Léčba Kolposkopie Opakování Pap stěru po 6 a 12 měsících LSIL (skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně) Kolposkopie Léčba HSIL (skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně) Kolposkopie + Biopsie Léčba Maligní buňky viz stádia karcinomu cervixu (Upraveno podle evropských pokynů pro zajištění kvality screeningu rakoviny děložního čípku (2. vydání). Luxembourg: Úřad pro publikace EU, 2008. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny.) 57

Klasifikace TNM a stádia FIGO (1) Chirurgicko-patologický nález Primární tumor (T) Kategorie Stádia Tx Primární nádor nelze hodnotit T0 Bez známek primárního nádoru Tis Karcinom in situ (neinvazivní karcinom) T1 I Nádor omezený na hrdlo (šíření na tělo děložní by nemělo být zohledněno) T1a IA Invazivní karcinom diagnostikovaný pouze mikroskopicky; stromální invaze s maximální hloubkou 5,0 mm – měřená od baze epitelu – a horizontální rozsah 7,0 mm či méně. Postižení venózního nebo lymfatického vaskulárního prostoru klasifikaci neovlivňuje. T1a1 IA1 Měřená stromální invaze ≤ 3,0 mm do hloubky a ≤ 7,0 mm v horizontálním rozsahu T1a2 IA2 Měřená stromální invaze > 3,0 mm a ≤ 5,0 mm s horizontálním rozsahem ≤ 7,0 mm T1b IB Klinicky zřetelná léze omezená na hrdlo nebo mikroskopická léze větší než T1a2/IA2 T1b1 IB1 Klinicky zřetelná léze ≤ 4,0 cm v největším rozměru T1b2 IB2 Klinicky zřetelná léze > 4,0 cm v největším rozměru T2 II Nádor se šíří mimo dělohu, ne však do stěny pánevní či dolní třetiny pochvy T2a IIA Nádor bez šíření do parametria T2a1 IIA1 T2a2 IIA2 T2b IIB Nádor se šířením do parametria Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [ Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Klasifikace TNM a stádia FIGO (2) Chirurgicko-patologický nález Primární tumor (T) Kategorie Stádia T3 III Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny T3a IIIA Nádor postihuje dolní třetinu pochvy, nešíří se ke stěně pánevní T3b IIIB Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny T4 IV Nádor postihuje sliznici močového měchýře či rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev (bulózní edém sliznice močového měchýře nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4) T4a IVA Nádor postihuje sliznici močového měchýře či rekta (bulózní edém sliznice močového měchýře nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4) T4b IVB Nádor se šíří mimo malou pánev Regionální mízní uzliny (N) NX Regionální mízní uzliny nelze hodnotit N0 Regionální mízní uzliny bez metastáz N1 Metastázy v regionálních mízních uzlinách Vzdálené metastázy (M) M0 Bez vzdálených metastáz M1 Vzdálené metastázy (zahrnují inguinální uzliny a intraperitoneální postižení kromě pánevní serózy) Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [ Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Stádia, terapie a prognóza karcinomu cervixu FIGO Léčba Míra přežití (5 let od diagnostikování onemocnění)   See screening algorithm 1. LEEP 2. Laser therapy 3. Conization 4. Cryotherapy 5. Total abdominal or vaginal hysterectomy for postreproductive patients 6. Internal radiation therapy for medically inoperable patients I Conization, hysterectomy and possible chemoradiation 80 to 90% II Hysterectomy or primary chemoradiation 60 to 75% III Chemoradiation 30 to 40% IV Chemoradiation and possible Hysterectomy 0 to 15% ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

Míra přežití (5 let od diagnostikování onemocnění) Stádia, terapie a prognóza karcinomu cervixu TNM FIGO Léčba Míra přežití (5 let od diagnostikování onemocnění) Tx   Primární nádor nelze hodnotit viz screeningový algoritmus T0 Primární tumor neprokázán Tis Karcinom in situ (preinvazívní karcinom). 1. LEEP 2. Laserová terapie 3. Konizace 4. Kryoterapie 5. Totální abdominální či vaginální hysterektomie u postreproduktivních pacientek 6. Ozařování u neoperabilních pacientek T1 I Karcinom cervixu je omezen na dělohu Konizace, hysterektomie a případně chemoterapie a radioterapie 80 až 90% T2 II Nádor je rozšířen i mimo dělohu, ale nezasahuje pánevní stěnu ani dolní třetinu vagíny Hysterektomie nebo primární chemoterapie a radioterapie 60 až 75% T3 III Tumor se šíří až ke stěně pánevní a/nebo do dolní třetiny vagíny a/nebo způsobuje hydronefrózu či dysfunkci ledvin chemoterapie a radioterapie 30 až 40% T4 IV Tumor prorůstá do sliznice močového měchýře či konečníku a/nebo se rozšíří za malou pánev a/nebo metastazuje chemoterapie a radioterapie a případně hysterektomie 0 až 15% Upraveno podle http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

Elektrochirurgická excize kličkou (LEEP) Kryoterapie Zmrazením eliminuje prekancerózní oblasti na čípku. Trvá cca 15’; může být prováděna ambulantně; výkon je pouze mírně bolestivý; lze provádět bez anestézie. Vhodné pro léčbu malých lézí; u rozsáhlejších lézí je úspěšnost léčby pod 80%. Elektrochirurgická excize kličkou (LEEP) Odstranění abnormálních oblastí z cervixu pomocí tenké zahřívané kličky; rovněž nazývána excize transformační zóny velkou kličkou (LLETZ) Specialistou ji lze provádět ambulantně v lokální anestézii Metoda je úspěšná při odstraňování prekanceróz z více než 90% Dvojí účel: odstraňuje lézi a současně dodává vzorek pro histologické vyšetření

Hysterektomie Totální hysterektomie Totální hysterektomie se salpingo-ooforektomií Hysterektomie = děloha je chirurgicky odstraněna samostatně nebo společně s dalšími orgány či tkáněmi Vaječník Vejcovod Děloha Čípek NEBO Pochva Radikální hysterektomie Sousední tkáně Dolní příčný řez Vertikální řez http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Radioterapie Chemoterapie Využívá vysoce energetické rentgenové záření – zabíjí rakovinné buňky nebo alespoň brání jejich bujení Dva typy ozařování : Externí ozařování – přístroj umístěný mimo tělo pacienta vysílá záření , které má zasáhnout nádor. Interní radiační terapie - radioaktivní látka vpravována do organizmu pomocí jehel, kapslí, drátů či katetrů umístěných přímo nebo v blízkosti nádoru Chemoterapie K zastavení rakovinného bujení využívá léky, které buňky buď zabíjejí, nebo zastaví jejich další dělení. léky, které jsou aplikovány perorálně nebo intravenózně či intramuskulárně, se krevním oběhem dostanou až k rakovinným buňkám (systematická chemoterapie). Léky, které jsou aplikovány přímo do cerebrospinální tekutiny nebo do orgánu či tělesné dutiny (např. do dutiny břišní), zasahují především rakovinné buňky v těchto oblastech (regionální chemoterapie).

Zdroje World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) RHO/PATH (http://www.rho.org/) American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69 WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035. Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74. Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71. Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.