Evropská síť pro surveillance a kontrolu rakoviny děložního čípku v nových členských zemích – projekt AURORA Modul 1: Odborný kontext pro propagátory screeningu rakoviny děložního čípku

www.aurora-project.eu Tento kurz byl připraven v rámci projektu «AURORA» s finanční podporou z programu EU v oblasti veřejného zdraví.

Obsah 1. Epidemiologie rakoviny děložního čípku 2. Úvodní poznámky k přenosu STI a infekce HPV 3. Diagnostika infekce HPV. Screeningové testy (cervikální cytologie; cytologie na tenké vrstvě z tekutého média (LBC); vizuální vyšetření; kolposkopie; testování HPV DNA) 4. Jak organizovat screeningové programy zaměřené na širokou populaci 5. Prevence nákazy: očkování 6. Diagnostika a léčba rakoviny děložního čípku

EPIDEMIOLOGIE RAKOVINY DĚLOŽNÍHO ČÍPKU

1. Epidemiologie rakoviny děložního čípku Rakovina děložního čípku je třetím nejběžnějším rakovinným onemocněním u žen, a sedmým nejběžnějším obecně. Odhaduje se, že v roce 2008 bylo celosvětově diagnostikováno 530 000 nových případů. Z tohoto počtu je přes 85% případů hlášeno z rozvojových zemí, kde tento typ rakoviny představuje 13% všech případů rakoviny u žen. K vysoce rizikovým oblastem patří východní a západní Afrika (věkově standardizovaná incidence (ASR) na 100 000 žen v dané věkové kategorii > 30), jižní Afrika (ASR 26,8 na 100 000), jižní a Střední Asie (ASR 24,6 na 100 000), Jižní Amerika a střední Afrika (ASR 23,9 resp. 23,0 na 100 000). V západní Asii, Severní Americe a Austrálii/Novém Zélandu jsou hodnoty ASR nejnižší (ASR < 6 na 100 00). Rakovina děložního čípku zůstává nejběžnějším druhem rakoviny u žen pouze ve východní Africe, jižní a Střední Asii a Melanésii. Z pohledu hrubé incidence je rakovina děložního čípku druhým nejčastějším rakovinným onemocněním u žen ve věku 15 – 44 let. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortalita Celkově je poměr mortalita : incidence 52%; v roce 2008 bylo zaznamenáno 275 000 úmrtí na karcinom cervixu, z toho cca 88% bylo hlášeno z rozvojových zemí: 53 000 v Africe, 31 700 v Latinské Americe a Karibiku a 159 800 v Asii. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Karcinom cervixu - incidence Svět Odhadovaný výskyt karcinomu cervixu v r. 2008 ; ASR (evropský standard) na 100,000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Karcinom cervixu – úmrtnost Svět Odhadovaná úmrtnost na karcinom cervixu v r. 2008; ASR (evropský standard) na 100,000 Age Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

INFEKCE A PŘENOS HPV

Přenos HPV ● pohlavním stykem ● bez pohlavního styku – genitálním kontaktem s infikovanou osobou ● v ojedinělých případech – z matky na dítě při vaginálním porodu ● k infekci HPV může dojít, i když infikovaný partner nevykazuje žádné známky či příznaky infekce Ne všechny infekce HPV ¨se rozvinou do karcinomu cervixu. Většina těchto infekcí zmizí spontánně či po léčbě; bez perzistentní infekce HPV nemůže dojít k rozvoji karcinomu cervixu! Cytologický screening umožní včasné odhalení infekce a efektivní léčbu. (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 Četnost onemocnění děložního čípku způsobené HPV podle věku

Rizikové faktory Infekce HPV je nezbytnou ale nikoli postačující podmínkou pro rozvoj rakoviny děložního čípku. U převážné většiny žen s infekcí onkogenním typem HPV se karcinom nevyvíjí, k rozvoji onemocnění přispívají ještě další faktory. Věk při zahájení pohlavního života a charakter sexuálních aktivit, počet sexuálních partnerů během života, STI v anamnéze ovlivňují sice pravděpodobnost infekce HPV, ale neovlivňují progresi infekce HPV do karcinomu cervixu. Rodičovství, užívání hormonální antikoncepce, kouření, imunosuprese (zejména v důsledku HIV), infekce dalšími STI, špatná výživa bývají v různé míře spojovány s rozvojem invazivního karcinomu cervixu. http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

◄ Hlavní změny probíhající po infekci pacienta. Tyto vzorky genové exprese jsou zjevné u skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně (LSIL). Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 HPV infekce Transientní infekce, asymptomatická, subklinická u imunokompetentních jedinců bez klinických následků inkubační doba – nejasná, pravděpodobně týdny až měsíce u genitálních bradavic a měsíce až roky u cervikálních slizničních abnormalit. Perzistentní infekce – není zlikvidována imunitním systémem – trvale prokazatelná přítomnost HPV DNA. Rizikové faktory: vyšší věk, vysoce rizikové typy HPV, imunodeficience.

Klasifikace onkogenního rizika HPV genotypů Existuje více než 100 typů HPV. Přes 30 typů způsobuje genitální infekce. Podle svého onkogenního potenciálu se dělí na nízkorizikové typy (low risk, LR) a vysokorizikové typy (high risk, HR). Vysokorizikové (HR) typy HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82 Nízkorizikové (LR) typy HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 ● HR typy způsobují cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) a invazivní karcinom. 99% všech případů karcinomu cervixu je způsobeno infekcí HPV. ● 70% všech případů karcinomu cervixu je způsobeno dvěma HR typy, HPV16 a 18, přičemž nejvyšší onkogenní potenciál má HPV 16. ● LR typy, např. HPV6 and HPV11, jsou spojovány s kondylomaty a s cervikálními lézemi nízkého stupně (LSIL). ● Z geografického hlediska není výskyt jednotlivých typů HPV rovnoměrný, nicméně převládajícím onkogenním typem ve všech regionech je HPV16.

Průběh infekce HPV Normální stav Infekce HPV Karcinom cervixu Transientní infekce Infekce „Vyčištění“>90% Infekce HPV Během 1 roku Progrese 10% Regrese 70% Persistentní infekce Prekanceróza (LSIL) I když persistentní infekce některým z vysoce rizikových typů HPV je považována za nezbytnou pro rozvoj karcinomu cervixu, není však postačující, neboť u převážné většiny žen s infekcí vysoce rizikovým typem HPV se karcinom nevyvíjí. Do 5 let Progrese 30% Regrese 30 % Prekanceróza (HSIL) Progrese nad10 let LSIL – skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně; HSIL – skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně Karcinom cervixu 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006. 11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.

DIAGNOSTIKA

Senzitivita a specificita testu Přesnost testu je charakterizována jeho senzitivitou a specificitou. Specificita - vyjadřuje přesnost, s jakou může test potvrdit nepřítomnost nemoci. Vyjadřuje se jako proporce (%) zdravých osob, které byly testem identifikovány jako zdravé (málo falešně pozitivních výsledků). Senzitivita - vyjadřuje přesnost, s jakou může test potvrdit přítomnost nemoci. Vyjadřuje se jako proporce (%) nemocných osob, které byly testem identifikovány jako nemocné (velice málo falešně negativních výsledků).

Testy využívané při screeningu karcinomu cervixu V současnosti je již dostatečně prokázáno, že screening pro identifikaci karcinomu cervixu a jeho prekurzorových lézí prováděný pomocí konvečních cytologických testů v 3-5letých intervalech u žen ve věku 35 - 64 let v rámci kvalitních screeningových programů snižuje u žen, které screening podstoupily, výskyt invazivního karcinomu o 80% a více. Molekulárně-genetické testy k detekci HPV jsou velmi senzitivní, ale nerozlišují mezi transientní a perzistentní infekcí, což má za následek jejich nižší specificitu. HPV testy jsou využívány pro triáž žen s nejednoznačnými cytologickými výsledky (ASCUS) a další sledování léčených lézí/ žen léčených pro CIN. Nové strategie mohou screeningový proces zjednodušit, či snížit jeho náklady. V poslední době ukazuje řada rozsáhlých randomizovaných klinických studií, že pro detekci CIN3 je screening DNA onkogenních typů HPV senzitivnější než cytologický screening. Negativní HPV test má vysokou prediktivní hodnotu, což umožňuje bezpečné (a ekonomicky efektivní) prodloužení scrieeningového intervalu. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

CELOPLOŠNÝ SCREENING

Definice onkologického screeningu Screening je organizovaná, řízená, systematická veřejná zdravotní intervence, která je realizovaná aktivně a periodicky, využívá relativně jednoduchý, neškodný, akceptovatelný, opakovatelný a relativně levný test (z pohledu organizace; bezplatný z pohledu cílové populace) a je zaměřena na dobře definovanou populační skupinu(y), která nevykazuje příznaky onemocnění, s cílem identifikovat karcinom v časném stádiu či prekancerózní léze a pomocí efektivní konzervativní léčby – pravděpodobně méně agresivní než u klinicky zjištěných případů – snížit úmrtnost, případně i výskyt tohoto nádorového onemocnění.

Definice celoplošného screeningu Jedná se o screeningový program s individuální identifikací a osobním zvaním cílové populace. Optimálně je součástí programu systém pro zajištění a kontrolu kvality každého kroku procesu: identifikace a osobní pozvání cílové populaci, provedení testu, kompliance, systém opakovaného zvaní, diagnóza druhé úrovně (u jiného než negativního výsledku cytologie) a léčba zjištěných lézí, uchovávání dat v registrech, komunikace a školení. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screening rakoviny děložního čípku Karcinom cervixu patří k maligním tumorům, které jsou velmi efektivně kontrolovatelné pomocí screeningu. Detekce cytologických abnormalit na základě mikroskopického vyšetření Pap stěrů, a následná léčba žen s cytologickými abnormalitami vysokého stupně zabraňuje rozvoji rakovinného onemocnění. Miller, 1993

Dopad Pokud země přistupuje ke screeningu karcinomu cervixu optimálně, včetně zajištění potřebných fondů a další podpory, může dojít ke značnému snížení nových případů a úmrtí na toto onemocnění. V současné době má již řada evropských zemí celoplošné screeningové programy zaměřené na rakovinu děložního čípku, nicméně mezi těmito programy existují značné rozdíly pokud jde o jejich organizaci, stádium implementace, pokrytí a zajištění kvality. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finsko Ve Finsku byl organizovaný screening karcinomu cervixu zahájen počátkem 60. let minulého století; od počátku 70. let pak bylo dosaženo prakticky úplného pokrytí cílové populace pozváním k zapojení do programu. V letech 1955–1964 byla věkově standardizovaná incidence (světový standard) invazivního karcinomu cervixu 15 případů/100 000 žen/rok; v současné době jsou to 4 případy/100 000 žen/rok. Věkově standardizovaná mortalita (světový standard) poklesla o více než 80% ze 7,0/100 000 počátkem 60. let na 1,2 /100 000 v 90. letech minulého století. Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidence a mortalita karcinomu cervixu ve Finsku Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Velká Británie Cytologický screening byl zaveden v 60. letech minulého století, ale organizovaný program včetně systému opakovaného zvaní ke screeningu a systému pro zajištění kvality procesu byl zahájen až v roce 1988. Zatímco před rokem 1988 klesala mortalita a incidence o 1-2% za rok, od roku 1988 byl pokles cca 7% ročně. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Vliv screeningu na výskyt karcinomu cervixu v Anglii Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Strategie Strategie screeningového programu musí jasně stanovit: Kdo je cílovou skupinou programu celá populace určité věkové skupiny určité geografické oblasti osoby s určitou úrovní rizika Které testy budou využívány, v jakém pořadí a v jakých časových intervalech Kdo bude provádět testy a kde Screeningový program musí mít také nastavenou strukturu pro zajištění kvality

Obtížně dosažitelné populační skupiny Provádění screeningu obtížně dosažitelných populačních skupin je spojeno s řadou problémů. Definice obtížně dosažitelné populační skupiny (HTRP): ty složky populace, které je obtížné zapojit to veřejného dění. Takto lze označovat minoritní skupiny (např. etnika), skrývající se osoby (např. ilegální imigranty), případně skupiny obyvatel, které nevyužívají žádné služby (pro tyto skupiny nejsou žádné služby dostupné) či pro „odpůrce“ služeb (osoby odmítající využívat nabízené služby). Toto označení není homogenní. Určité skupiny obyvatel mohou být obtížně dosažitelné v určitém kontextu či lokalitě; z jiného úhlu pohledu toto však již nemusí platit. Toto označení může vyvolat určité předsudky vůči těmto osobám. Paradoxně i vysoce postavené manažerky je možno s ohledem na jejich časovou vytíženost označit jako osoby obtížně dosažitelné

PREVENCE INFEKCE: VAKCINACE

Prevence Prevence se zaměřuje na snížení výskytu či šíření choroby nebo alespoň na minimalizaci důsledků choroby či zdravotní poruchy Existují tři úrovně prevence: Primární prevence – cílem je zamezit vzniku onemocnění, příkladem může být očkování či zajištění pitné vody. Sekundární prevence – opatření, která umožňují včasnou detekci a rychlou intervenci, např. screening rakoviny děložního čípku. Terciární prevence – snižuje počet komplikací a následků chorob či zdravotních poruch u již nemocných osob; zvyšuje šanci na prodloužení očekávané délky života (v onkologii se za terciární prevenci považuje dispenzární péče, jejímž cílem je včas detekovat relaps choroby.)

Očkování ochrání před infekcí vysoce rizikovými typy HPV, která by mohla vést až k rakovině. Očkovaná osoba obdrží tři dávky v průběhu 6 měsíců. Zdravotníci očkují částice podobné viru (VLPs) do svalové tkáně. Obě dostupné vakcíny Gardasil/Silgard (kvadrivalentní – typy 6, 11, 16 a 18) a Cervarix (bivalentní – typy 16 a 18) vykazují určitý stupeň zkřížené protekce proti těm typům HPV, které jsou geneticky a antigenně podobné s typy obsaženými ve vakcínách, a to: u HPV 31, 33, 52, 58 je prokázána podobnost s HPV 16; u HPV 39, 45, 59 podobnost s HPV 18.

VLPs Preventivní vakcíny jsou založeny na částicích podobných viru (VLPs). VLPs obsažené ve vakcíně proti HPV (podobné skutečnému lidskému papillomaviru) mají stejný plášť z L1 proteinu, ale uvnitř nemají žádný genetický materiál, takže nemohou být infekční. Díky VLPs vyvolá vakcína silnou ochrannou imunitní reakci. Pokud dojde ke kontaktu očkované osoby s virem, protilátky vytvořené proti proteinu L1 obalí virus a zabrání mu tak uvolnit jeho genetický materiál.

Výhody a limity očkování proti karcinomu cervixu Byla prokázána vysoká účinnost obou vakcín při prevenci premaligních cervikálních lézí a karcinomu cervixu (až 70-82% případů karcinomu cervixu) Očkovací látky nemají žádný terapeutický efekt Očkování chrání proti reinfekci vakcinálními typy HPV ale nemůže mít efekt na již existující perzistentní infekci Existují ještě další karcinomy , které způsobuje HPV (anální, vulvární, vaginální, penilní, orální, laryngeální, tonsilární) Silgard/Gardasil se rovněž používá k prevenci kondylomat (condyloma acuminata) Vakcíny mají dobrý bezpečnostní profil; nejběžnější nežádoucí účinky jsou horečka a lokální reakce – bolest, zarudlost, otok Vakcíny snižují náklady na diagnostiku a léčbu prekancerózních lézí a karcinomu cervixu

Screening vakcinace Vakcinace nenahrazuje screening karcinomu cervixu Až proočkované dívky dosáhnout věku cílové populace screeningu, budou realizovány různé screeningové strategie (screeningový interval, algoritmus screeningu). Výměna informací (seznamy očkovaných žen) mezi screeningovými a vakcinačními centry je povinná.

DIAGNOSTIKA A LÉČBA PREKANCERÓZNÍCH LÉZÍ A KARCINOMU CERVIXU

Léčba V závislosti na stádiu choroby jsou nasazovány různé typy léčby. Kryoterapie – zmrazením eliminuje malé prekancerózní oblasti na čípku, může být prováděna ambulantně. Elektrochirurgická excize kličkou (LEEP) - odstranění abnormálních oblastí z cervixu pomocí tenké zahřívané kličky, lze provádět ambulantně v lokální anestézii. Hysterektomie - děloha je chirurgicky odstraněna samostatně nebo společně s dalšími orgány či tkáněmi. Radioterapie - využívá vysoce energetické rentgenové záření – zabíjí rakovinné buňky nebo alespoň brání jejich bujení. Chemoterapie - k zastavení rakovinného bujení využívá léky, které buňky buď zabíjejí, nebo zastaví jejich další dělení. http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Zdroje World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) RHO/PATH (http://www.rho.org/) American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69 WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035. Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74. Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71. Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.