Ústav organické chemie a biochemie Molekulární modelování Jiří Vondrášek Ústav organické chemie a biochemie vondrasek@uochb.cas.cz Úvodní stránka http://www.uochb.cas.cz/~teo

Molekulární modelování jedno z nejrychleji se rozvíjejících oblastí vědy stavba a visualizace atomů a molekul komplexní výpočty molekulových systémů MM je založené na aplikaci a visualizaci fyzikálních principů v mikrosvětě různého stupně přesnosti a aproximace Využívá metod výpočetní chemie pro určení chování souboru atomů řídících se kvantovou mechanikou

Reprezentace atomů a molekul atomy jsou obvykle znázorněny jako body v prostoru vazby jako spojnice těchto bodů

Jiný druh reprezentace -koule specifického průměru založeného na tzv. van der Waalsově poloměru (CPK) -kuličky a tyčinky

Reprezentace atomových a molekulárních vlastností povrch - vdW, SAS

elektrostatický potenciál atomové a molekulární orbitaly

Od schematu ke struktuře a vlastnostem

Representace biomolekul schematické znázornění mnohaatomární struktury (ribbon) kombinace representací

Podmínky nutné pro MM čas peníze osobní počítač s grafickou kartou modelovací software (profesionální, shareware, applets) znalost fyzikálních principů a základních metod přístup ke strukturním databázím výpočetní software ( gaussian,AMBER,HOMOLOGY...)

Výpočetní metody přesné metody – ab initio semiempirické metody - kombinace ab initio a empirie molekulová mechanika simulační metody – molekulová dynamika, Monte Carlo aplikace metody závisí na velikosti systému a zkoumaném jevu

Molekulová mechanika – hlavní principy

Dekompozice energie do vazebných a nevazebných členů vazebné členy - energie vazeb, ůhlů, torzí nevazebné členy – elektrostatická a vdW interakční energie

Energetická hyperplocha jednoduché molekuly

Experimentální metody pro získávání informací spojených se strukturou X-Ray krystalografie CD Spektroskopie Nukleární magnetická rezonance (NMR) Vibrační spektroskopie

Od krystalu ke struktuře

Umístění struktury do mapy elektronových hustot

Grasp can project atom attributes (such as electrostatic charge onto the surface. Grasp allows one to rotate the surface in real time. Anti-aliasing is good.

Grasp can also project surface attributes (such as distance from other atoms) onto the surface. This allows one to identify contact surfaces.

Midas can only display van der Waals surface as solid surfaces Midas can only display van der Waals surface as solid surfaces. But Midas provides great ability to combine different types of displays. No anti-aliasing isavailable. No real-time rotation of surface.

MSDraw (part of MSP) allows one to clip the surface with a smooth plane. No anti-aliasing is available. No graphical user interface is available.

VMD allows atom attributes in the PDB file such as B factor to be projected on the surface. The script for this image is here. Anti-aliasing is not yet working. Very good GUI with real time rotation of all components.

This image was made using MSP and Ribbons This image was made using MSP and Ribbons. Atom attributes areprojected onto the surface. Ribbons allows one to rotate the image in real time. Anti-aliasing is good.

Návrh inhibitorů HIV-1 Proteázy

DOCK: příklad návrhu léčiva 1. 3D model receptoru – HIV-1 proteáza z krystalové struktury

(Connolly surface, SAS) 2. Generování povrchu receptoru (Connolly surface, SAS) je nutné generovat pouze povrch aktivního místa

3. Generování sfér v aktivním místě, které vyplňují dutinu centra jednotlivých koulí v aktivním místě jsou body do kterých se dosazují atomy při konstrukci ligandu

boční pohled na vyplněné aktivní místo

vyplnění aktivního místa ligandem splňující podmínky 4. a 5. Matching a Scoring vyplnění aktivního místa ligandem splňující podmínky typicky se provádí vyplnění asi 10 000 možnými molekulami Shape scoring, which uses a loose approximation to the Lennard-Jones potential Electrostatic scoring, which uses the program DELPHI to calculate electrostatic potential Force-field scoring, which uses the AMBER potential.

6. Molekula s nejlepším score v aktivním místě porovnání s krystalovou strukturou

Rational Drug Design MedChem/Biobyte QSAR Database http://clogp.pomona.edu/medchem/chem/qsar-db/index.html NCI Drug Information System 3D Database http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d_database/dis3d.html Molecules R Us http://molbio.info.nih.gov/cgi-bin/pdb RELIBase: Receptor/Ligand Complex Database http://relibase.ebi.ac.uk/reli-cgi/rll?/reli-cgi/general_layout.pl+home

DOCK program Page http://www.cmpharm.ucsf.edu/kuntz/ COMBIBuild http://thalassa.ca.sandia.gov/~dcroe/combibuild.html Molecular Modelling Database MMDB