Dědičné periferní neuropatie v dětském věku Haberlová J. a CMT tým FN Motol DNA laboratoř Kliniky dětské neurologie 2.LF UK a FN Motol, Praha

Dědičné periferní neuropatie neboli choroba Charcot-Marie-Tooth (CMT) Nástup prvních obtíží CMT (distální svalová slabost s postupným rozvojem atrofií svalstva nejprve na DK později i HK, hypo až areflexie a distální porucha čití) je typicky během 1.-2.dekády věku tzn. v dětském věku. V dětském věku je CMT nejčastější příčinnou periferní neuropatie, získané neuropatie jsou v dětském věku méně časté.

Počátek obtíží během 1.-2.dekády věku, MRV n.medianus méně jak 38m/s biopsie nervu s obrazem cibulovitých formací (segmentální de a remyelinizace)

CMT 1A Nejčastějším typem i v dětském věku (70% CMT) u 75% pacientů nástup obtíží v 1.dekádě věku soubor 15 dětí do 10 let věku (průměrný věk 6 let) l.příznak- vždy časté pády, atyp. stereotyp chůze Deformity DK Atrofie DK Reflexy DK Svalová síla DK Porucha stoje na patách Od počátku vertikalizace/ 7 dětí Pedes planovalgi / 8 dětí 0 / 8 dětí Areflexie DK / 8 dětí DF nohy 4 / 5 dětí 0 cm od podložky/ 5 dětí Od 4 let a více / 4 děti Pedes cavii / 3 děti Distální 1/3 lýtek / 3 děti Hyporeflexie DK / 4 děti Normální svalová síla / 10 dětí Do 3 cm od podložky/ 7 dětí 4 dětí bez obtíží 4 děti bez deformit DK Drobné svaly nohou / 2 děti Normálně výbavné/ 3děti - Normální stoj / 3 děti

RA: matka i otec matky CMT1A OA: normální PMV, od 4 let zakopávání, slabost DK, nyní v 8 letech obtíže při chůzi do schodů, nutná opora zábradlí Obj. v 8 letech: nález na HN norm., HK norm., DK pedes cavii, hyporeflexie L2-S2, DF 4, dále svalová síla norm., čití norm., ladička norm., obtíže se vstáváním ze dřepu, stoj na patách nelze, chůze zvýšená stepáž, nazn.peroneální EMG: MRV n.ulnaris: 15.8 m/s CMAP 0.9 mV MRV n.peroneus 12.5 m/s CMAP 0,3 mV SNAP na HK i DK nevýbavné Geneticky prokázána duplikace PMP 22 genu DG: CMT 1A (AD dědičnost)

12 letá dívka se zpětně pozitivní RA, matka její otec a sestra CMT 1C OA: od 8 let věku porucha chůze po patách Obj. ve 12 letech věku: nález na HN norm., HK mírné atrofie drobných svalů rukou, hyporeflexie, DK: atrofie drobných svalů nohou, vyšší klenba, areflexie, čití takt. norm., ladička norm., stoj na patách nelze , na špičkách norm., chůze zvýrazněna stepáž. EMG: MRV n.medianus 23 m/s CMAP 6 mV MRV n.peroneus 17 m/s CMAP 2,5 mV SRV: n.suralis 16 m/s SNAP 1,5 mV Genetické vyš.: prokázána mutace v genu pro LITAF Dg: CMT 1C (AD dědičnost)

HMSN III – Dejerine Sottas sy Časná a těžká forma CMT 1, typicky opožděný začátek samostatné chůze, distální svalová slabost již v prvních letech života (do 5 let věku), v pozdějším věku progrese již minimální. Objektivně: hypotonie, hypo až areflexie, někdy deformity nohou, častá skoliosa. Méně časté: abnormity na HN (ptosa, nystagmus, obleněná fotoreakce), tremor HK (Roussy Levy sy) EMG: RV < 10 m/s, prodloužené DML, SNAP často nevýbavné Histologie: neliší se od CMT 1A Genetika : mutace MPZ proteinu, PMP22 proteinu, EGR proteinu, PRX (periaxin) proteinu

8 letá dívka s normální RA OA: od časného kojeneckého věku hypotonie, rhb, stála od 18.měsíce, samostatná chůze od 3.5 let, od batolecího věku sledována pro skoliosu páteře (od 4 let 5x operace) Obj. v 8 letech věku: celková hypotrofie, HN opožděná fotoreakce, dále norm.nález, povšechná hypotonie, deformity nejsou, areflexie, akrální hypestezie DK,stoj i chůze o širší basi, dřep svede s oporou. EMG v 7 letech věku: MRV n.medianus 9 m/s SNAP povšechně nevýbavné Genetické vyšetření: prokázána mutace MPZ Arg98Cys (AD dědičnost) Dg.: HMSN III Divergentní fenotypy choroby CMT, Seeman et.al., Čes.a Slov.Neurol.Neurochir., 2004

Kongenitální hypomyelinizační neuropatie (CHN) Vzácná, časná a klinicky velmi těžká forma kdy je svalová slabost patrná již od narození, je generalizovaná. Je častá progrese obtíží, většina pacientů umírá v 1.dekádě věku (někteří pacienti i v kojeneckém věku nebo naopak i ve 3.-4.dekádě věku). EMG – RV < 5 m/s Biopsie: téměř úplné chybění myelinu, obrovské cibulovité formace Schwanových bb. Geneticky AD dědičnost (často de-novo mutace) PMP22, MPZ, EGR2 AR dědičnost EGR2 gen, PRX

SNAP povšechně nevýbavné CMAP DK nevýbavný 12 letý chlapec s normální RA Ze 3.gravidity, porod spontání v termínu PH 5100/55, obtížný porod ramének, asfyxie plodu, poporodní paresa plexus brachialis sin, od počátku vývoje sledován pro hypotonii, MRI mozku s norm.nálezem. PMV: seděl od 10.měsíce věku, stál u nábytku od 18.měsíce věku, nikdy samostatně nechodil, mentální vývoj norm., IQ 127. Obj. v 10 letech věku: horizontální nystagmus, dále nález na HN norm., generalizovaná hypotonie, areflexie, vyšší klenba, snížení vibračního i taktilního čití, skoliosa Th páteře, sám se neposadí, užívá mechanický vozík. EMG v 10 letech věku: SNAP povšechně nevýbavné CMAP DK nevýbavný MRV n.ulnaris: 1.8 m/s, CMAP 0.1 mV Geneticky potvrzena mutace PMP 22 genu (Ser72Leu) (AD dědičnost) Dg.: CHN (kongenitální hypomyelinizační neuropatie) Kongenitální hypomyelinizace v souvislosti s de-novo mutací v genu pro PMP 22, Seeman et.al., Čes.a Slov. Neurol.Neurochir., 2002 

Méně častý typ, často výrazná svalová slabost a atrofie při relativně zachovalých reflexech, méně časté jsou deformity DK

CMT 2A V dětském věku nejčastější typ CMT2 s časným nástupem obtíží (mezi 2.- 4.rokem života) a těžkou klinickou formou (až 27 % ztrácí schopnost samostatné chůze) Geneticky: AD dědičnost, mutace v genu pro mitofusin (MFN2) - časté de-novo mutace 15 letý chlapec (Arg94Trp) Obtíže od 2 let věku (pedes plani a zakopávání), t.č. mechan. vozík EMG: MRV n.ulnaris 39 m/s CMAP n.ulnaris 0.3 mV SNAP nevýbavné jehlová EMG: četné denervace snížená interference

EMG ve 2 letech MRV n.medianus 48m/s CMAP 6 mV RA: otec CMT 2A 7 letá dívka, obtíže od 4 let, pomalá progrese slabosti DK i HK Obj. v 7 letech věku: nález na HN norm., HK atrofie drobných svalů ruky, akrálně sval.síla 4, refl. norm.výbavné, DK pedes plani, atrofie od kolen distálně, refl.L2/4 ve stopě, L5/S2 areflexie, stoj nejistý, dřep svede, chůze stepáž. EMG ve 2 letech MRV n.medianus 48m/s CMAP 6 mV MRV n.tibialis 39 m/s CMAP 0.1 mV SNAP povšechně nevýbavné Jehlová EMG (m.TBA) četné denervace, snížená interference, vysoké AP, polyfazie, prodloužená doba trvání Genetické vyšetření: Prokázána mutace genu pro mitofusin Q751X Dg. CMT2A (AD dědičnost)

11 letý chlapec s normální RA Od 3 let věku patrná zvýšená únavnost, bolesti DK, od 4 let pedes planovalgi, od 6 let patrná progresivní atrofizace svalstva aker DK, posturální třes HK Obj. v 11 letech věku: norm.nález na HN, HK i DK výrazné akrální atrofie svalstva více DK, jemný posturální třes HK, reflexy HK normálně výbavné, DK pedes planovalgi, areflexie DK, hypestezie po kotníky, hyperlordosa Lpáteře, při chůzi stepáž, po patách ani špičkách nelze. EMG (11 let): SNAP HK i DK nevybaven MRV n.tibialis 39m/s, CMAP 2 mV MRV n.ulnaris 67m/s , CMAP 4 mV Jehlová EMG (m.TBA) denervace 0, snížená interference, vysoké AP s prodlouženou dobou trvání, četné polyfazie Geneticky prokázána mutace v GDAP1 genu (Leu239Phe homozygot) (AR dědičnost)

Léčba CMT v dětském věku Neliší se od dospělého věku Vitaminy, rehabilitace, protetika. Ortopedická intervence – včasná operace na měkkých tkáních může předejít pozdější nutné operaci na kostech. Budoucnost: klinické studie – efekt vit C, antagonisté progesteronu (Onapriston), antagonista neurotrofinu II.

Děkuji za pozornost. Děkuji všem členům CMT týmu FN Motol Doc.MUDr.P.Seeman Ph.D. (DNA lab Kliniky dětské neurologie) MUDr. R.Mazanec Ph.D. (Klinika dospělé neurologie) prim.MUDr.O.Horáček Ph.D. (Klinika rehabilitace) MUDr.A.Kobesová (Klinika rehabilitace) MUDr.P.Smetana (Ortopedická klinika) Zvláštní poděkování MUDr. D.Šiškové (Dětská neurologie FN Krč, Praha) MUDr. P.Vondráčkovi (Klinika dětské neurologie FN Brno)