Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A

Prezentace na téma: "Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A"— Transkript prezentace:

1 Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A
Mazanec R1,Vondráček P2,Havlová M3,Kobesová A1,HaberlováJ1, Böhm J3, Nováková L3, Vyhnálková E1, Seeman P1, Bojar M1 1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha 2 Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita a FN, Brno 3 1.lékařská fakulta UK a VFN, Praha Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

2 Hereditární neuropatie CMT 1A
CMT choroba – nejčastější hereditární neuropatie Prevalence 1 : 2 500 CMT1A – způsobená duplikací PMP 22 úseku 1.5 Mb na 17.chromozomu CMT1A představuje 70% všech CMT1 forem

3 Vliv kys.askorbové na fenotyp CMT1A a experimentální zvířecí modely
Nature Medicine, 2004 2005

4 Design klinické studie
Multicentrická (Praha 2x, Brno 1x) Randomizovaná Placebem kontrolovaná Dvojitě slepá 24 měsíců sledování Dávka účinné látky mg/den ( ) Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

5 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Základní cíl studie Vývoj CMT Neuropathy Score během 24 měsíců Přirozený průběh choroby CMT1A vykazuje deterioraci o 0.7 bodu/ 1 rok (M.Shy, R.Lewis , Neurology 2007) Hypotéza - příznivý vliv kys.askorbové – nedojde k deterioraci CMTNS během 24 měsíců o 1.4 bodu proti placebu Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

6 Kompozitní skóre Charcot Marie Tooth Neuropathy Score
Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

7 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Dílčí testy ve studii 1/Klinické Dynamometrie , hand grip, 9 hole peg test 2/Elektrofyziologické DK – n.peroneus, HK – n.medianus, n.ulnaris n.radialis 3/Kvalita života CMT1A pacientů – SF 36 4/Bezpečnostní profil – výskyt nežádoucích účinků Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

8 Vstupní a výstupní kritéria studie
Věk :18-70 let Potvrzená duplikace PMP 22 CMTNS < 35 bodů Předpoklad splnit požadavky studie během 24 měsíců (neplánuje graviditu, operaci deformity, nepřítomnost v ČR) Vylučovací kritéria Jiná příčina neuropatie (DM,alkohol..) Nefrolithiasis (oxaláty) Gravidita, kojení Operace deformity nohy 6 měsíců před zařazením do studie Chybění účinné antikoncepce Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

9 Věk pacientů při zahájení studie
Charakteristika souboru Pohlaví Věk pacientů při zahájení studie N=26 N=25 p=0.902 p=0.854 pacienti (%) pacienti (%) Věk (roky) Pohlaví Kys. askorbová Placebo Muži 11 (42.3%) 11 (44.0%) Ženy 15 (57.7%) 14 (56.0%) Celkem 26 (100.0%) 25 (100.0%) Věk průměr medián min-max Kys. askorbová 38 let 40 let let Placebo 39 let let Statistická významnost mezi skupinami pacientů s kyselinou askorbovou a placebem byla testována Pearson Chi-Square testu (pohlaví) a jednovýběrovým T-testem (věk). Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

10 CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY SCORE ( CMTNS)
95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) skóre CMTNS Skóre průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 14 12 3 - 28 0.167 Po 24 měsících 5 - 28 Změna 0.5 0.3 – 2.0 Placebo 13 4 - 31 0.189 7 - 26 Začátek studie Po 24 měsících Změna 1.0 1.0 – 2.0 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována Znaménkový testem.

11 Hodnocení svalové síly I
Stisk ruky Špetka 95%IS Průměr Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=26) Začátek studie 136 (106; 166) 0.209 Po 24 měsících 130 (106; 154) Placebo (N=25) 139 (107; 170) 0.014 126 (96; 156) Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=26) Začátek studie 77 (63; 92) 0.548 Po 24 měsících Placebo (N=25) 82 (66; 99) 0.451 94 (69; 118) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

12 Hodnocení svalové síly II
Dorsiflexe nohy Plantární flexe nohy 95%IS Průměr Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=25) Začátek studie 76 (58; 93) 0.647 Po 24 měsících 73 (55; 90) Placebo (N=25) 75 (54; 96) 0.476 69 (50; 88) Newton průměr (95%IS) p-hodnota* AA (N=25) Začátek studie 124 (97; 151) 0.501 Po 24 měsících 123 (99; 147) Placebo (N=25) 103 (80; 126) 0.174 97 (74; 121) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

13 „9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka
95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Čas (sekundy) průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 26.1 24.0 0.003 Po 24 měsících 23.8 22.2 Placebo 25.7 23.1 0.193 24.8 24.2 Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

14 „9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka
95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) průměr medián min-max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 28.9 27.2 0.003 Po 24 měsících 26.2 24.4 Placebo 27.4 24.0 0.018 25.4 22.8 Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

15 Chůze na 10 metrů Čas (sekundy) Kyselina askorbová 7.7 6.9 4.9 - 13.9
95%IS Průměr Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) průměr medián Min-Max p-hodnota* Kyselina askorbová Začátek studie 7.7 6.9 0.737 Po 24 měsících 7.6 Placebo 7.9 7.0 0.331 6.6 Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

16 Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP)
Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní Distální latence Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP) 95%IS Průměr ms mV Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících ms průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 7.4 (6.6; 8.1) 0.007 Po 24 měsících 6.7 (6.0; 7.3) Placebo 6.9 (6.2; 7.6) 0.003 5.8 (5.1; 6.5) mV průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 3.6 (2.9; 4.3) 0.112 Po 24 měsících 3.9 (3.1; 4.7) Placebo 3.4 (2.6; 4.3) 0.726 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

17 Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n
Elektrofyziologické vyšetření Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP) Motorická rychlost vedení 95%IS Průměr 95%IS Průměr mV m/s Kyselina askorbová (N=26) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících mV průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 3.0 (2.3; 3.6) 0.045 Po 24 měsících 3.4 (2.7; 4.0) Placebo 3.0 (2.2; 3.8) 0.323 3.9 (2.5; 5.3) m/s průměr (95%IS) p-hodnota* AA Začátek studie 21.4 (19.0; 23.8) 0.977 Po 24 měsících 21.6 (19.1; 24.1) Placebo 22.3 (19.5; 25.0) 0.529 22.0 (19.3; 24.7) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

18 Dotazník kvality života “SF-36”
(vyšší skóre značí lepší zdravotní stav) Kyselina askorbová průměr (95%IS) Placebo začátek studie po 24 měsících 73 (65; 81) 68 (58; 79) 72 (62; 81) 73 (63; 83) 78 (66; 91) 70 (55; 85) 76 (61; 92) 74 (60; 89) 66 (55; 77) 68 (56; 79) 69 (59; 79) 70 (60; 80) 60 (52;68)* 49 (40;57)* 60 (51; 68) 55 (46; 64) 54 (47; 60) 51 (43; 60) 58 (50; 66) 57 (51; 63) 79 (71; 87) 75 (66; 84) 83 (74; 91) 78 (68; 87) 83 (72; 95) 75 (60; 90) 82 (70; 94) 81 (68; 93) 66 (60; 72) 64 (55; 73) 77 (71; 83) 73 (67; 78) Fyzické funkce Fyzické omezení rolí Bolest Zdraví obecně Vitalita Sociálních aktivity Emoční omezení rolí Duševní zdraví * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců na hladině významnosti p < Testováno párovým Wilcoxonovým testem. Kyselina askorbová - začátek studie Placebo - začátek studie Kyselina askorbová - po 24 měsících Placebo - po 24 měsících

19 Bezpečnostní profil studie
Předávkování Osmotické průjmy Tvorba oxalátových ledvinných kamenů Vzestup hladiny kys.močové Tolerovaná dávka jsou 2 gr/den ( Institute of Medicine, USA) Nežádoucí účinky při dávce nad 3 gr/den !!! Frekvence NÚ ( n=26) Pyróza 1x Průjem 1x Erytrocytúrie 1x Renální kolika 0 Hyperurikémie 0 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

20 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn CMTNS Ve skupině AA zhoršení skóre za 24 měsíců o 0.5 bodu a ve skupině placeba o 1.0 bod (median) Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi skupinou AA a skupinou placeba Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi začátkem a koncem studie ve skupině AA Zjistili jsme, že progrese choroby dle CMTNS ve skupině placeba je za dva roky pomalejší než dokládá studie M.Shye et al. z Detroitu tj. místo o 1.4 bodu jsme měli progresi o 1.0 bod. . Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

21 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn Klinika Hand grip : větší progrese slabosti při stisku ve skupině placeba než ve skupině AA po 24 měsících.Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný 10 m chůze : beze změny 9 hole peg test : zlepšení parametru v AA skupině po 24 měsících,ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

22 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn Elektrofyziologie Nevýznamné změny v obou skupinách po 24 měsících Kvalita života V položce Zdraví obecně dokonce zhoršení p< 0.05 Nežádoucí účinky : 3x pouze v kategorii lehký n.ú Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

23 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Závěr Studie neprokázala statisticky významný rozdíl v klinickém nálezu, elektrofyziologických parametrech a kvalitě života po 24 měsíčním podávání kys.askorbové. mezi účinnou látkou a placebem. Podávání vysoké dávky kys.askorbové během 24 měsíců bylo bezpečné a relativně dobře tolerované. Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

24 Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Závěr Další data budou poskytnuta ze studií v Itálii a Velké Británii – 271 pacientů stejný protokol USA – placebo – 2.0 gr a 4.0 gr/den Meta-analýza studií poskytne definitivní odpověď, zda má být léčba AA u CMT1A doporučena Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně

25 Děkuji všem CMT1A pacientům, kteří se studie
zúčastnili v letech a Společnosti CMT za mediální a morální podporu během celé studie