HORMONY KŮRY NADLEDVIN

GLUKOKORTIKOIDY Kortizol adaptace organismu na stresové podmínky hlavní glukokortikoidem u lidí syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata adaptace organismu na stresové podmínky Uvolnění energie - glukóza odpovídá jejich sekrece. v nestresových podmínkách dospělých je denně secernováno 15-30 mg kortisolu cirkadiálním rytmus regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle Ve stresových situacích sekrece může zvýšit až 10krát.

Regulace sekrece kortikosteroidů

Přehled glukokortikoidů Agonisté Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon Antagonisté Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon Eplerenon, spironolakton

Mechanizmus účinku Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR) Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) komplex hormon-receptor – translokace do jádra, Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru Různé tkáně, různé geny – mnohočetné Permisivní účinku na katecholaminy cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost Premeabilita cév lipocortin Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu Změna glykémie 1) Po vstupu do tkání glukokortikoidy difundují biomembránou a váží se na cytoplasmatický glukokortikoidový receptor (GR). komplex hormon-receptor je pak transportován do jádra, kde se váže na elementy odpovídající na glukokortikoidy (GRE) na různých genech a zvyšuje jejich expresi. V nepřítomnosti hormonu je receptor inhibován a nemůže se navázat na DNA. Předpokládá se, že rozdíly v odlišnostech účinku glukokortikoidů v různých tkáních jsou řízeny dalšími tkáňově specifickými proteiny (NF-kB), které se musí vázat na gen, aby umožnily expresi příslušného elementu glukokortikoidní odpovědi. 2) Mechanizmus rychlého působení glukokortikoidů spočívá v permisivním účinku na katecholaminy – cévy, bronchy, lipolýza

Metabolické účinky vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) do životně důležitých tkání s preferencí mozku. Intenzita účinků závislá na koncentracích Sekrece endogenních Dávka exogenních. Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky NÚ metabolické

Metabolické účinky - sacharidy nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií steroidní diabetes stimulují glukoneogenezu tvorbu glukózy z necukerných složek AMK, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii Snížení exprese GLUT-4, Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku vzniká hyperglykémie Zvýšené uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezu - obezita

Metabolické účinky Metabolizmus bílkovin Metabolizmus lipidů proteinokatabolický úč. stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ (během terapie nutno monitorovat hladinu K+ z buněk.. antianabolický efekt snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) Metabolizmus lipidů primární stimulace lipolýzy, sekundárně převládne lipogeneze v důsledku sekrece inzulínu Cushingův sy.

Metabolické účinky Citlivé tkáně mesenchymového původu lymfoidní a pojivová tkáň svaly, tuk a kůže (striae) Vzniká obraz Cushingova syndromu. zpomalení až zástava růstu u dětí nereagující na růstový hormon.

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní potlačují projevy zánětu akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva). Působí na počet i funkci leukocytů Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně. Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu !!! Infekční onemocnění !!! Lymfocyty produkují méně IL-2 Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2 Další komponenty imunosupresivního působení:  glukokortikoidy nemění aktivaci komplementu inhibují však jeho výsledné účinky  velké dávky steroidů blokují tvorbu protilátek Nemocný s kortikoidní terapii musí být pod neustálým lékařským dohledem, protože je vysoce náchylný k infekci. Infekce pod vlivem glukokortikoidů mívá zastřené klinické projevy.

Další účinky Mineralokortikoidní Potlačují uvolňování ACTH ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii. Potlačují uvolňování ACTH Klesá endogenní produkce kortizolu u dlouhodobého podávání - > 10-14 dnů U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku peptický vřed vlivem farmakologických dávek – současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.) Negativní zpětná vazba U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek - nebezpečné pro zátěžové situace, kdy nemůže dojít k potřebnému zvýšení plazmatických hladin glukokortikoidů a zvládnutí stresu) a beta-lipotropinu (proopiomelanocortin) z hypofýzy

Další účinky Osteoporóza Změny nálady Stimulace maturace plic katabolickým účinkem na kostní matrix + blokáda vstřebání Ca2+ pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D Změny nálady Většinou euforie, ale může i depresi Stimulace maturace plic U fétu v období blízkému porodu Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem

Ekvivalentní perorální Aktivita Látka aktivita Ekvivalentní perorální Glukokort Místní Mineral dávka mg Krátkodobé hydrokortizon (kortisol) 1 20 Kortison 0,8 25 Medium Prednison 4 0,3 5 Prednisolon Metylprednison 0,5 Triamcinolon Dlouhodobé Betametazon 35 10 0,6 Dexametazon 30 0,75

Farmakokinetika glukokortikoidů LIPOFILNÍ Rychlá absorpce z GITu Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin. Metabolizovány v játrech CYP450 Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí T1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater Prednison – prodrug Mtb na prednizolon, jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon

Indikace - systémové podání Substituční terapie (dávky substituční) akutní i chronická insuficience nadledvinek adrenogenitální sy. po operaci hormonálně aktivních nádorů Diagnostické účely dexametasonový supresivní test

Indikace - systémové podání Farmakoterapie (dávky farmakologické) alergie angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok Kolagenózy, autoimunitní Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže hematologické poruchy získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura imunosuprese - transplantace

Indikace - lokální aplikace Alergie – kůže, sliznice, bronchy ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. nepronikají/pomalu do cirkulace, nežádoucí účinky manifestují hlavně lokálně v místě aplikace Vazotropní pokles vazodilatace, snížení permeability cév

Topické podání Středně účinné Silně účinné Velmi silně účinné hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason Silně účinné betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednison-aceponát, flutikason, prednikarbat Velmi silně účinné klobetasol Kombinace triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika

Nežádoucí účinky infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, obvykle ne po substituční terapii infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní suprese endogenních glukokortikoidů mtb. účinky – iatrogenní Cushingův sy. osteoporóza psychóza u nemocných s vysokými dávkami rozvoj glaukomu a katarakty žaludeční vředy

Iatrogenní Cushingův syndrom rychlost rozvoje závisí na podávané dávce Měsícovitý obličej Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -. Hirsutismus, akné, strie, hematomy Centripetální obezita Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu Redukce svalové hmoty Hyperglykémie a hypertenze V pozdějších stadiích osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.

Suprese endogenní produkce Největší/nejakutnější nebezpečí Inhibice sekrece ACTH následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace při náhodném traumatu nebo operaci) Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení akutní nadledvinková nedostatečnost těžká hypotenze nereagující na katecholaminy nutno podat kortikoidy i.v.

Suprese endogenní produkce Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou Pokles dávky - pomalu - stupňovitě do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců. Dle cirkadiálního rytmu Nejdříve se vynechá večerní dávka, poté se vysazuje polední dávka poslední se vypustí i dávka ranní

Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou Retence sodíku – ztráty draslíku Nutno monitorovat K+ během terapie hypertenze hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

Nežádoucí účinky - prevence Úprava dávkovacího schématu: Intermitentní týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů Alternující podání obden Pulzní nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

Kontraindikace rozvinutý Cushingův sy peptický vřed v aktivní fázi dekompenzované psychózy diabetes mellitus, osteoporóza městnavé srdeční selhávání pro mineralokortikoidní účinek

Inhibice syntézy glukokortikoidů Nejsou již registrovány - toxicita metyrapon Blokáda 11-hydroxylace Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou Nežádoucí účinky Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid 11-deoxycorticosterone - mineralokortikoidní used for tests of adrenal function and can be used for the treatment of pregnant women with Gushing syndrome. AMINOGLUTHETHIMIDE inhibits the conversion of cholesterol to pregnenolone + aromatase inhibitor KETOKONAZOLE: antifungal agent - strongly inhibits all gonadal and adrenal steroid hormone synthesis It is used in the treatment of patients with Cushing syndrome. TRILOSTANE reversibly inhibits 3-hydroxysteroid dehydrogenase and, thus, affects aldosterone, cortisol, and gonadal hormone synthesis. Its side effects are gastrointestinal. MIFEPRISTONE At high doses - a potent glucocorticoid antagonist as well as an anti-progestin. use is presently limited to treatment of inoperable patients with ectopic ACTH syndrome.

Mineralokortikoidy Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. u lidí – aldosteron syntetizován v zona glomeruloza nadledvin specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk ve sběrném kanálku zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.

Regulace vyplavení aldosteronu Renin z juxtaglomerulárních buněk ledvin stimulem ↓ perfuze ledvin, aktivace b1-receptorů, ↓ Na+ v tubulech ACTH jen mírná stimulace, aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH

Klinické používání Fludrokortizon syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou Fludrokortizon Indikací je insuficience kůry nadledvin, často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou

Látky blokující účinky aldosteronu Spironolakton Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu Indikace - hyperaldosteronismus Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu Nežádoucí účinky: hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash Eplerenon blokáda mineralokortikoidního receptoru Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii Registrován jako antihypertenzivum.

Androgeny nadledvin Ve velkém množství je secernován dehydroepiandrosteron (DHEA) Pouze malá množství androstendionu a testosteronu. především na udržení metabolické rovnováhy Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince

Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin Anastrozol, letrozol, exemestan blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu postmenopauzálně Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza Bikalutamid, flutamid, cyproteron Antagonisté androgenních receptorů

HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Biochemie Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér Oxidace Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. nutný denní příjem 150 mg jódu. Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér Transport jodidu do štítné žlázy, muže být inhibováno anionty (SCN-). Oxidace intracelulárně na I2 Organifikace jodu I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)

Biochemie Kondenzace Vyplavení T4 je na periferii přeměňován MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4 Vyplavení proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1. T4 je na periferii přeměňován na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).

Biosynthesis of thyroid hormones

Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy TRH - TSH Hypotalamus - adenohypofýza TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH. Autoregulace příjem jodidu syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu. Abnormální stimuly např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4. Buňky hypotalamu secernují TRH

Mechanizmus účinku Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře, Také v mitochondriích a plazmatických membránách genomový – nukleární receptory zvýšení exprese genů zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑ b-receptorů) latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin. zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu) zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)

Hormony ŠŽ odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození. regulují BM/kalorigenezi S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu b-receptorů zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku

Farmakokinetika L-thyroxin, liothyronin L-thyroxin (levothyroxin) nyní pouze syntetické preparáty Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů. L-thyroxin (levothyroxin) lékem volby v substituční terapii T1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů Liothyronin (syntetický T3) s kratším t1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu. lékem volby v substituční a supresní terapii Přípravky živočišního původu (sušená štítná žláza, thyreoglobulin) obsahují nekonstantní množství hormonů, jsou nestabilní a alergizující.

Thyreostatika Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu. Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód blokátory adrenoreceptorů

Thionamidy Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol) MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3. nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin

Thionamidy - farmakokinetika Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol, T1/2 - 5-6 hodin nutno podávat 2-4x denně. Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů. Všechny prochází placentární bariérou FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.

Thionamidy - NÚ Převažují reakce imunitního systému agranulocytóza hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována agranulocytóza nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace ATB + G-CSF hepatitída (častěji propylthiouracil) a cholestatická žloutenka (častěji methimazol) – mohou být fatální

Jodid - Lugolův roztok iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. rychlý nástup účinku 2-7 dnů používán u terapie thyreotoxických krizí na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací. iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. Pro rychlý nástup účinku 2-7 dnů je používán u terapie thyreotoxických krizí a na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací. Účinek samostatně podaného je však krátkodobý SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy. Proniká placentární bariérou - nelze podat v těhotenství vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) – inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno

Jodid - Lugolův roztok Účinek samostatně podaného je však krátkodobý SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy. Proniká placentární bariérou nelze podat v těhotenství vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno Účinek samostatně podaného je však krátkodobý

Nežádoucí účinky (jodismus) nadměrná akumulace jodu v ŠŽ vyrážka typu akné, bolestivé zduření slinných žláz, ulcerace slizničních povrchů, rhinorea, léková horečka, kovová chuť – reverzibilní zpožďuje se nástup účinku thionamidu a radioaktivního jódu Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, vůbec by nemělo být použito jestli je v budoucnosti u daného nemocného pravděpodobné zahájení terapie radioaktivním jodem. Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, Protože lugolův roztok uplně zasaturuje ŠŽ jodidy a ta když unikne má dostatečnou zásobu aby vystačila + nadměrný přivod jodu inhibuje organificaci jodu –ted y i zástavbu toho radioaktivního

Aniontové inhibitory chloristan draselný (ClO-4, kalii perchloras), thiokyanát (SCN-) kompetitivně inhibují transportní mechanizmus pro vychytávání jodidu ŠŽ Účinek nepredikovatelný V terapii hypertyreózy obsolentní používá se pouze KClO4 (chloristan draselný) k ochraně štítné žlázy při radionuklidových vyšetřeních radiofarmaky obsahujícími radiojód resp. hyperthyreóze navozené předávkováním iodu (amiodaron) nebezpečí aplastické anémie

Radioaktivní jod - sodná sůl 131I Po podání se rychle koncentruje v parenchymu ŠŽ – vyzařuje b-paprsky krátký dosah – cytotoxicky pouze ve folikulech během několika týdnů po ukončení léčby, dochází k destrukci parenchymu - projeví se zduřením ŠŽ a nekrózou bb. t1/2 rozpadu 8 dnů – za 2 M radioaktivita zcela vymizí restrikce použití této terapie před 35 rokem života obavy z možného kancerogenního působení, kontraindikováno je rovněž použití během těhotenství a laktace. Poté nutná suplementace T4

Další b-lytika Glukokortikoidy symptomatická terapie hyperthyreózy (akutní i chronické) Glukokortikoidy zlepšují exoftalmus u Basedowovy nemoci rovněž inhibují konverzi T4 na T3