Hypolipidemika

Definice AS podle WHO Ateroskleróza = změna intimy arterií spojená s ukládáním lipidů (cholesterolu), polysacharidů a krevních elementů a následně tvorbou fibrózní tkáně provázenou ukládáním vápenatých sloučenin, se změnami v medii arterií. Epidemiologie – nejčastější příčina úmrtí ve vyspělých zemích – více než 50% úmrtí Ateroskleróza je stará přinejmenším několik tisíciletí, jak prokázalo zkoumání mumií egyptských faraonů.

Hypotézy vzniku aterosklerózy Lipidová teorie (Virchow) – zvýšená konc. plazmat. lipidů vede k penetraci LDL do stěny arterií s akumulací lipidů v buňkách hladké svaloviny a makrofázích (tzv. pěnových buňkách). Rossova hypotéza endotelového poškození – (hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, kouření aj.) vede k poruše fce endotelu, adhezi destiček na subendotel. povrch, agregaci, chemotaxi, zvýšení PDGF (Platelet Derived Growth Factor) a tvorbu fibrózního plátu. Jednotná hypotéza – shrnuje obě předchozí.

Formy aterosklerózy Tukové proužky (fatty streaks) – již v dětském věku v intimě velkých cév, žluté barvy, typické pěnové buňky; neprominují do lumina  neomezují průtok krve, může dojít k regresi nebo přechod v jinou formu Fibrózní pláty (ateromy) – větší, tužší, ostře ohraničená ložiska šedé barvy, typické proliferující bb. hl. svalů, makrofágy, lymfocyty; prominují do lumina arterií  částečná nebo úplná obstrukce Komplikované léze – vznikají z předchozích kalcifikací a degenerativními změnami (ulcerace, ruptura)  agregace, trombóza  cévní uzávěr

Aterosklerotické pláty Stabilní plát má nízký obsah tuků a nemá sklon k prasknutí Nestabilní plát je bohatý na lipidy a často „praská“. Dává tak vzniknout trombóze, která se projeví akutní cévní příhodou. Ateroskleróza je plíživý proces, který začíná již v mládí

Rizikové faktory ATEROSKLERÓZY Ovlivnitelné: KOUŘENÍ – i pasivní je závažný rizikový faktor všech forem aterosklerózy (nikotin, CO) HYPERTENZE – urychlení procesu aterosklerózy HYPERLIPOPROTEINEMIE –patří k hlavním příčinám aterosklerózy a ICHS STRES – chronický stres zvyšuje krevní tlak a zhoršuje i další rizikové faktory DIABETES MELLITUS OBEZITA (centrálního typu) NEDOSTATEK TĚLESNÉ AKTIVITY Neovlivnitelné: VĚK – s přibývajícím věkem roste i riziko onemocnění srdce a cév RODINNÁ ANAMNÉZA – výskyt onemocnění srdce nebo cév u rodičů nebo kteréhokoli z přímých příbuzných ===> GENETICKÁ PREDISPOZICE MUŽSKÉ POHLAVÍ –ženy po menopauze však muže rychle dohánějí ===> OCHRANNÁ FUNKCE ŽENSKÝCH POHL. HORMONŮ (estrogenů)

HYPERLIPOPROTEINÉMIE Cholesterol je transportován krví v lipoproteinech (triglyceridy, fosfolipidy, cholesterol a protein jako nosič) Chylomikrony – tvořeny ve střevě, odbourávány játry VLDL – tvořeny v játrech, transport TAG do tkání  IDL  LDL – cholesterol; v játrech a ve tkáních LDL-receptor HDL – vážou cholesterol z periferních tkání a přenáší do jater LDL/HDL – aterogenní index < 3,5 Hodnoty: Celkový cholesterol 3,9 – 5,2 mmol/l HDL-cholesterol >1,2 nejlépe nad 1,6 mmol/l LDL-cholesterol <3,4 mmol/l Triglyceridy <1,8 mmol/l

Kardiovaskulární onemocnění Ischemická Choroba Srdeční + Ischemická Cévní Mozková Příhoda = hlavní příčiny morbidity a mortality v ČR Hlavní cesty ke zlepšení (ČSAT) Léčba dyslipidemií Léčba hypertenze Léčba diabetu Prevence obezity Zanechání kouření

remnant chylomikron Dieta LRP rec. LPL Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů Dieta LRP rec. remnant CH LPL MK CH TAG chylomikron CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, LPL= lipoproteinová lipáza

extrahepatální tkáně HDL3 HDL2 remnant VLDL CH IDL chylomikron LDL Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů CH CH HDL3 SR B1 rec. HL HDL2 Dieta LRP rec. LDL rec. remnant CH TAG CH VLDL CH LPL MK LPL MK extrahepatální tkáně CH TAG IDL CH TAG MK LDL rec. HL chylomikron CH LDL CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, SR B1= Scavenger receptor B1, LPL= lipoproteinová lipáza, HL= hepatální lipáza, IDL= intermediate density lipoprotein

CETP CH TAG extrahepatální tkáně HDL3 HDL2 remnant VLDL CH IDL Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů CH CH HDL3 SR B1 rec. HL HDL2 Dieta CH LRP rec. LDL rec. TAG CETP remnant CH TAG CH VLDL CH LPL MK LPL MK extrahepatální tkáně CH TAG IDL CH TAG MK LDL rec. HL chylomikron CH LDL CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, SR B1= Scavenger receptor B1, LPL= lipoproteinová lipáza, HL= hepatální lipáza, CETP= cholesterol ester transfer protein

Proč je žádoucí zvýšení hladiny HDL? reverzní transport cholesterolu antioxidační působení blokáda exprese vazoadhezivních molekul zvýšení nabídky vazodilatačních a antitrombotických působků (NO, prostacyklin) zvýšení nízkých hladin HDL-cholesterolu vede k významnému poklesu výskytu koronárních příhod i cévních mozkových příhod HDL= High density lipoprotein

Klasifikace hyperlipoproteinémií Hypercholesterolémie (isolované zvýšení celkového cholesterolu, převážně na vrub LDL) Kombinovaná hyperlipidémie (současné zvýšení cholesterolu i triglyceridů) Hypertriglyceridémie (isolované zvýšení triglyceridů v kombinaci s normálním cholesterolem)

Terapie Komplexní – režimová opatření (zákaz kouření, fyzická aktivita) – dietní opatření ( obsah tuků v potravě – pod 30%, polynenasycené MK,  cholesterol,  vlákniny, zeleniny a ovoce, omezení soli u hypertoniků, alkoholu) – farmakoterapie – hypolipidemika (statiny - blok. syntézu CH v buňkách, pryskyřice - přerušují enterohepat. cyklus žluč. kys., fibráty - aktivity LPL) a další.

Hypolipidemika snižující především cholesterol inhibitory reduktázy X cholesterol HMG-CoA STATINY dieta cholesterol ŽK inhibitory reabsorpce žlučových kyselin inhibitory absorpce cholesterolu X X PRYSKYŘICE EZETIMIB exkrece

Mechanismus inhibice syntézy cholesterolu statiny Acetyl-CoA HMG-CoA-reduktasa Cholesterol Mechanismus inhibice syntézy cholesterolu statiny

ROSUVASTATIN maximální farmakodynamická aktivita v játrech minimální mimo játra minimální metabolismus prostřednictvím cytochromu P-45O je vylučován v nezměněné podobě, omezeně metabolizován prostřednictvím CYP2C9 nízké riziko interakce s dalšími podávanými léčivy minimum interakcí s digoxinem, fenofibrátem, současné podání warfarinu, s cyklosporinem zvýšení koncentrace rosuvastatinu

PITAVASTATIN plně syntetický statin obvyklá dávka 1-4mg snižuje hladinu LDL-CH stejně účinně jako atorvastatin výborný bezpečnostní profil – nemá inhibiční vliv na CYP3A4 zatím není registrován v ČR zkoušen u pacientů s primární hypercholesterolémií, heterozygotní familární hypercholesterolémií, u hypertriglyceridémie a u diabetické dyslipidémie

Nelipidové účinky statinů Antiagregační působení (pravastatin) Inhibice proliferace bb. hladkého svalstva cév (fluvastatin, simvastatin, lovastatin) Zlepšení koronární vazodilatace Stabilizace aterosklerotických plátů

Hypolipidemika snižující především triacylglyceroly snížení přísunu mastných kyselin aktivátory PPAR X FIBRÁTY DERIVÁTY KYSELINY NIKOTINOVÉ Snížená sekrece triacylglycerolů PPAR= Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

KYSELINA NIKOTINOVÁ jedno z nejstarších hypolipidemik, u kterého jsou i mortalitní studie, prokazující snížení celkové úmrtnosti NIACIN ER – tablety s extendovaným uvolňováním účinné látky – méně nežádoucích účinků kožní flush a GIT potíže až 70% pacientů, ale mírná forma, pouze u 6% pacientů nutné ukončení léčby pokles LDL-CH o 20%, apo B o 19%, Tag o 28%, Lp(a) o 40%, vzestup HDL o 20%

Nové skupiny hypolipidemik

INHIBITORY CETP Torcetrapib  HDL-C až o 106% (2x denně 120 mg) Torcetrapib (1x 120 mg) + atorvastatin (1x 20 mg): -  HDL-C o 61% - mírný vzestupu apoAI a apoAII -  LDL-C o 59% N.Ú.: bolesti hlavy, nevolnost, pocení nebyly hlášeny žádné toxické projevy POZOR! - již ve II. fázi klinického zkoušení byl pozorován mírný nárůst systolického tlaku

INHIBITORY CETP Studie ILLUMINATE - Torcetrapib Torcetrapib (60 mg) + Atorvastatin (20mg) n=7500 Atorvastatin (20mg) n=7500 Počet úmrtí n = 82 Počet úmrtí n = 51 = 60% nárůst úmrtí ve skupině s Torcetrapibem !!!

INHIBITORY CETP Závěrečný pohled neúspěch Torcetrapibu: problém molekuly Torcetrapibu ? otázka mechanismu účinku ? jaká je budoucnost této skupiny hypolipidemik? jedná se tedy o „class effect“ ?

INHIBITORY CETP Anacetrapib Dalcetrapib Jsou v klinickém fázi testování Uvádí se, že nemají negativní vliv na zvýšení TK

RIMONABANT antagonista kanabinoidních receptorů 1 (CB 1) vhodné pro pacienty s metabolickým syndromem inzulinové rezistence studie RIO-LIPIDS – podávání 20mg rimonabantu - ve srovnání s placebem signifikantně snižuje - hmotnost o 6,8kg, objem pasu o 9cm, hladiny TAG o 15% a zvyšuje HDL-CH o 23% - počet pacientů s metabolickým syndromem poklesl na konci studie o 50% studie STRATUS – rimonabant pomáhá kuřákům v zanechání kouření Stažen z trhu –zvýšený počet psychických poruch

Látky snižující LDL cholestrol rostlinné steroly a stanoly – snižují absorpci dietního CH kompeticí s jeho inkorporací do micel ve střevním lumenu. Lze jimi snížit LDL-CH o 10% inhibice enzymu ACAT – (acylCoA- cholesterol-acyl-transferáza) avasimib, skončil ve III.fáze klinického zkoušení – katalyzuje nitrobuněčnou tvorbu esterů CH, která brání ukládání CH v makrofázích MTP inhibitory (microsomal triglyceride transfer protein) – blokují tvorbu apo B obsahujících lipoproteinů, což významně snižuje LDL a postprandiální lipémii

REGISTROVANÁ HYPOLIPIDEMIKA V ČR Statiny SIMVASTATIN (Apo-Simva, Corsim, Egilipid, Sim Galmed, Simbela, Simgal, Simirex, Simlip, Simva Sandoz, Simvacard, Simvax, Simvor, Vasilip, Zocor) LOVASTATIN (Holetar, Medostatin, Mevacor, Rancor) PRAVASTATIN (Pravastatin-Pliva) FLUVASTATIN (Lescol) ATORVASTATIN (Atogal, Atoris, Sortis, Torvacard, Triglyx, Tulip, Caduet- s AMLODIPINEM) ROSUVASTATIN (Crestor) Fibráty BEZAFIBRÁT (Regadrin B) FENOFIBRÁT (Febira, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal, Suprelip) CIPROFIBRÁT (Lipanor) Inhibitory vstřebávání cholesterolu EZETIMIB (Ezetrol, Zient, Inegy- se SIMVASTATINEM) Inhibitory vstřebávání žlučových kyselin CHOLESTYRAMIN (Questran) COLESEVELAM (Cholestagel)

KLINICKÉ STUDIE STATINY Rosuvastatin (ASTEROID- regrese koronární AS) Atorvastatin (CARDS) Simvastatin (Heart Protection Study) Lovastatin (MARS) FIBRÁTY Gemfibrozil (VA-HIT) Bezafibrát (BIP) Fenofibrát (FIELD) STATIN+FIBRÁT Simvastatin+fenofibrát (ACCORD)

Diagnóza metabolického syndromu (NCEP III) obvod pasu: muži 102 cm ženy  88 cm TAG  1,7 mmol/l HDL-CH muži  1,0 ženy  1,3 mmol/l TK 130 / 85 mmHg glykemie nalačno > 6 (5,6) mmol/l JAMA 2001 285:2486