Ischemická choroba srdeční. Infarkt myokardu 11.11.2009

Ischémie myokardu Objevuje se při nerovnováze mezi dodávkou kyslíku (a dalších pro myokard podstatných živin) a požadavky myokardu na tyto látky. Příčiny: Průtok koronárním řečištěm může být omezen mechanickou obstrukcí Dochází k poklesu průtoku oxygenované krve v závislosti na: Zvýšené poptávce po kyslíku v důsledku nárůstu srdečního výdeje (např. při tyreotoxikóze) nebo při hypertrofii myokardu. K ischémii myokardu obvykle dochází při obstrukční nemoci koronárních cév (CAD) v důsledku koronární aterosklerózy.

Alterace v produkci energie v myokardu Během ischémie vede k nerovnováze v produkci a utilizaci ATP. Proto ischémie vede k tvorbě AMP, který signalizuje, že v buňce se rozvíjí metabolický kompromis. Nárůst koncentrace AMP přímo aktivuje specifické molekuly účastnící se v energetických metabolických cestách (štěpení glykogenu a glykolýza) a AMPK (AMP kináza). Aktivovaná AMPK reguluje molekulární cesty, které můžeme považovat za odpovídající na stres.

Regulace exprese HIF-1 buněčnou koncentrací O2 Dostupnost O2 determinuje dobu, po kterou je HIF-1 vystavena prolyl hydroxylaci prostřednictvím PHDs 1-3 (prolyl hydroxylázy). Prolyl hydroxylace je nutná pro interakci HIF-1 s VHL (Von Hippel-Lindau), který povolává B a C, Cullin 2 (CUL2) a RBX1 (R) pro tvorbu funkčního E3 ubiquitin-protein ligázového komplexu. Ubiquitinace HIF-1 vede k jeho degradaci 26S proteasomem. Za hypoxických podmínek HIF-1ß dimerizuje s HIF-1, který tak uniká prolyl hydroxylaci, ubiquitinaci a degradaci. Tento HIF-1 heterodimer se váže na hypoxia responsivní elementy genů obsahujících rozpoznávací sekvenci 5'-RCGTG-3' a povolává koaktivátorové (Coact) molekuly, což vede k tvorbě iniciačních transkripčních komplexů (TIC) a zvýšené syntéze mRNA. Výsledkem je zvýšená produkce proteinů které ovlivňují fyziologické odpovědi na hypoxii. Baterie cílových genů pro HIF-1, které se exprimují jako odpověď na hypoxii, je tkáňové specifická a determinovaná vazbou dalších transkripčních faktorů (TFs), které ovlivňují bazální rychlost transkripce.

Buněčně specifická regulace subcelulární kompartmentalizace a degradace HIF-1α (Zheng X et al., 2006)

Buněčně specifická regulace subcelulární kompartmentalizace a degradace HIF-1α. V primárních endoteliálních buňkách (MBECs) (A a B) je HIF-1α přítomen v jaderných i cytoplazmatických kompartmentech v podmínkách normoxie, hypoxie a reoxygenace. Degradace závislá na proteasomu probíhá v obou kompartmentech podobnou rychlostí. Interagující peptidy pVHL jsou schopny inhibovat degradaci HIF-1 řízenou pVHL v obou kompartmentech. Ve vysoce proliferujících nebo transformovaných buňkách (např. HepG2 buňky) (C a D) naproti tomu dominuje proteasomová aktivita v cytoplasmě. Proto se HIF-1α přemisťuje během hypoxie z cytoplasmy do jádra. Během reoxygenace se bílkoviny přemísťují zpět do cytoplasm, aby mohly být degradovány proteasomem. U tohoto typu buněk může být pVHL-řízená degradace inhibovány pVHL-interagujícími peptidy pouze v cytoplasmatickém kompartmentu.

Koronární ateroskleróza Koronární ateroskleróza vzniká v důsledku komplexního zánětlivého procesu (low-grade inflammation) charakterizovaného akumulací lipidů, makrofágů buněk hladké svaloviny v plakách umístěných v intimě epikardiálních koronárních arterií velkého a středního kalibru. Význam endotelu pro integritu a homeostázy je kritický. Mechanický shear stress (závažná hypertenze), biochemické abnormalit (zvýšený nebo modifikovaný LDL, diabetes mellitus), imunologické faktory (volné kyslíkové radikály při kouření), zánět (infekce způsobená Chlamydia pneumoniae nebo Helicobactor pylori) a genetická variabilita se mohou účastnit na prvotním poškození endotelu, což se považuje za spouštěcí faktor aterosklerotického procesu.

Rozvoj aterosklerózy iniciace zánět tvorba fibrózní čepičky ruptura plaku trombóza

Funkční endotel Konstantní vazodilatace (ovlivněním vazoaktivními mediátory) (epinephrin, norepinephrin, ET-1, NO, serotonin…) Antiadhezivní stav endotelu (NO, PGI2) Stálý místní antikoagulační, resp. trombolytický stav (převaha AT III, protein C, protein S, tPA, PAI-1)

Dysfunkce endotelu- příčiny Modifikace LDL (oxidace, glykace, tvorba imunitních komplexů). Exprese adhezivních molekul Uvolnění cytokinů (atrakce a migrace prozánětlivých buněk do subendoteliálního prostoru). Protrombotický fenotyp dysfunkčního endotelu.

„Response-to-Retention“ model aterogeneze Aterogeneze je iniciována fokální retencí ApoB na molekulách subendoteliální matrix, zejména na proteoglykanech. Tato retence je patrně podporována dalšími molekulami. Zachycené lipoproteiny jsou modifikovány (např. agregací nebo oxidací), což vede k maladaptivní zánětlivé odpovědi. Do subendoteliálního prostoru vstupují monocyty, diferencují se na makrofágy a ty fagocytují zachycené a modifikované lipoproteiny. Postupně se stávají pěnovými buňkami. Do rozvíjející se léze vstupují další buňky jako T-lymfocyty, žírné buňky a jiné zánětlivé buňky a účastní se v maladaptivní zánětlivé reakci. Tento proces je akcelerován dále zvyšovanou retencí lipoproteinů ve vznikajících aterosklerotických plakách. Buňky hladké svaloviny (SMCs) migrují do intimy a podporují tvorbu kolagenní fibrózní čepičky, což je zřejmě remodelační (podobná jizvě) odpověď cévní stěny na poškození. Během progrese plaky dochází k tvorbě fokálních nekrotických lezí s mrtvými makrofágy. V těchto lezích se akumuluje extracelulární debris, krystaly cholesterolu, proteázy a prokoagulační/trombogenní materiál. To vede ke ztenčení fibrózní čepičky, erozi nebo ruptuře plaky a k rozvoji akutní trombotické cévní události (IM, CMP).

„Response-to-Retention“ model aterogeneze Zelené šipky naznačují progresi; oranžové implikují regresní potenciál. Nejčasnější stádia je možno nejlépe ovlivnit snížením plasmatického apoB a redukcí rizikových faktorů. Reverzibilita pokročilých lezí klesá. Tabas: Circulation, Volume 116(16).October 16, 2007.1832-1844 Copyright (c) 2000-2007 Ovid Technologies, Inc.

Tabas: Circulation, 116, 2007: 1832-1844

Koronární ateroskleróza Po iniciaci endoteliální dysfunkce následuje rozvoj aterosklerotického procesu v cévní stěně. Projevy: Zvýšená permeabilita a akumulace oxidovaných lipoproteinů v cévní stěně, což vede k jejich vychytávání makrofágy a k tvorbě pěnových buněk přeplněných lipidy. Nažloutlé lipidové proužky ('fatty streak)' progredují. Uvolnění cytokinů jako platelet-derived growth factor a transforming growth factor-β (TGF-β) z monocytů, makrofágů nebo poškozených endoteliálních buněk podporuje další hromadění makrofágů a migraci a proliferaci hladkých svalových buněk.

Koronární ateroskleróza Za rozvoj trombózy plaku odpovídají dva mechanismy: Povrchové poškození cévy, které umožní denudaci endotelu, který pokrývá plak. Subendoteliální vazivová tkáň (kolagen)je potom exponována a dochází k adhezi destiček, Vznikající trombus adheruje k povrchu plaku.

Koronární ateroskleróza Druhým procesem je tvorba hlubokých endoteliálních fisur v místě plaku. Čepička plaku se rozrušuje (ulceracemi, fisurami nebo rupturami), což umožňuje vstup krve dovnitř plaku.Vnitřek plaku s lamelárními lipidovými vrstvami, tkáňovým faktorem (TF-podporuje adhesi a aktivaci destiček) produkovaným makrofágy a exponovaný kolagen jsou vysoce trombogenní. Uvnitř plaku vzniká trombus, jehož objem se zvětšuje a tvar se mění. Může docházet k expanzi trombu dovnitř lumen cévy. 50% redukce průměru lumen (která vede k redukci obsahu příčného řezu cévou o asi 70%) způsobuje hemodynamicky signifikantní stenózu. V tomto bodě jsou menší distální intramyokardiální arterie a arterioly maximálně dilatovány (rezerva koronárního průtoku se blíží nule) a jakýkoliv nárůst požadavků na kyslík pro myokard vyvolává ischémii.

Mechanismus rozvoje trombózy uvnitř plaku

Nemoc koronárních arterií (CAD) Etiologie CAD je multifaktoriální a při jejím vzniku se uplatňují četné rizikové faktory. Rizikové faktory Neovlivnitelné: genetika, věk, pohlaví, rasa, rodinná anamnéza Ovlivnitelné: celkový cholesterol, kouření, diabetes mellitus, hypertenze, životní styl. U některých pacientů s CAD však nejsou rizikové faktory prokazatelné.

Angina pectoris Diagnóza založena do značné míry na klinickém stavu. Bolest na hrudníku (pocit tíhy, napětí nebo svírání. Lokalizace retrosternální s iradiací do jícnu nebo paže. Rozsah od tupé bolesti až po bolesti es vegetativními příznaky –pocení, pocit úzkosti. Někdy dušnost. Klasická angína je provokována fyzickou aktivitou, hlavně po jídle a při chladném větrném počasí, a zhoršuje se při rozčilení nebo vzrušení. Bolest rychle ustupuje (během minut při odpočinku. Někdy mizí při cvičení (‚chůze přes bolest'). U většiny pacientů je práh pro rozvoj bolesti variabilní, jen u části pacientů je prediktabilní. Dekubitální angína se objevuje po ulehnutí. Obvykle se rozvíjí při funkční poruše levé komory v důsledku závažné nemoci koronárních arterií. Noční angína se objevuje v noci a může pacienty budit. Může být provokována sny. Objevuje se také u pacientů se závažnou koronární nemocí a může být důsledkem vazospazmu.

Angina Variantní (Prinzmetalova) angina je angína, která se objevuje bez provokace, obvykle v klidu, jako důsledek spazmu koronární arterie, častěji u žen. Během bolesti elevace ST na EKG záznamu. Diagnóza se někdy potvrzuje provokačními testy (hyperventilace aj.). Rozvoj tachyarytmie a srdečních blokád během epizod.

Angina Srdeční syndrom X je u pacientů s pozitivní anamnézou anginózních bolestí, pozitivním zátěžovým testem a normálním koronarografickým nálezem. Heterogenní skupina, častější výskyt u žen. Dobrá prognóza, někdy potíže s vysokou symptomatologií a špatnou odpovídavostí na léčbu. Příčinou je snad abnormální metabolická odpověď na stres (P-31 NMR spektroskopie myokardu), což je konzistentní s předpokladem, že myokardiální ischémie je v tomto případě výsledkem abnormální dilatační odpovědi koronární mikrovaskulatury na stres. Nestabilní angína je angína čerstvě diagnostikovaná (méně než 1 měsíc), zhoršující se nebo angína v klidu.

Vztahy mezi stavem koronárních cév a klinickým syndromem.                                                                                                                                                                                                                                     Vztahy mezi stavem koronárních cév a klinickým syndromem.

Infarkt myokardu Stále ještě častá příčina smrti. IM se obvykle rozvíjí u pacientů s koronární aterosklerózou jako následek ruptury plaku a následné tvorby trombu. Za cca 6 hod od začátku rozvoje IM je myokard prosáklý a bledý, za 24 hod se objevuje tmavě červená nekrotická tkáň (hemoragie). Za několik týdnů se objevuje zánětlivá reakce, tkáň postižená IM šedne a postupně se tvoří jizva. V remodelační fázi hojení dochází ke změně velikosti, tvaru i tloušťky myokardu postiženého infarktem a ke kompenzační hypertrofii nepostiženého myokardu. Cílem remodelace je udržení adekvátního srdečního výdeje.

Infarkt myokardu Klinické symptomy: Bolest, charakterem podobná angíně po zátěži. Začátek rychlý, často v klidu, přetrvávající několik hodin. Intenzita bolesti velmi kolísá, až 20% pacientů s IM bolesti nepociťuje. Tzv. ‚tiché' IM obvyklejší u diabetiků a starých jedinců. IM doprovázen vegetativními příznaky pocení, pocit nedostaku dechu, nausea, zvracení, neklid. Pacienti bledí, šedí, zpocení Sinusová tachycardie (aktivace sympatiku) a 4. ozva přítomny Lehká horečka (do 38°C) během prvních 5 dnů.

Diagnóza IM Diagnóza založena alespoň na dvou příznacích: Přítomnost bolesti na hrudníku Odpovídající změny EKG Vzestup srdečních enzymů nebo troponinů.

Příznaky IM na EKG: Vlna Q, elevace ST, inverze vlny T

Vývoj obrazu IM na EKG

Ischémie myokardu Časná diagnostika a terapie mají velký význam. Na EKG se ischémie projevuje jako pomalé dynamické změny segmentu ST a vlny T. Dlouhodobé EKG záznamy (např. Holterovy záznamy, kontinuální monitoring na koronárních jednotkách), jsou jednoduché a neinvazivní vysoce senzitivní metody. Rozvoj automatizovaných analytických technik pro dlouhodobé záznamy velmi zefektivňují informační přínos.

Srdeční markery u akutního IM CK, kreatin kináza; AST, aspartát aminotranferáza; LDH, laktát dehydrogenáza

Srdeční markery Poškozené myokardiální buňky uvolňují do krve některé enzymy a proteiny: Kreatin kináza (CK). Dosahuji vrcholu za 24 hod a do 48 hodin se vrací do normálních hodnot. Je uvolňována také při poškození skeletálního svalstva a mozku. Je možno měřit srdečně specifické izoenzymy (CK-MB), které jsou diagnosticky specifičtější. Nárůst hladin proporcionální rozsahu poškozeného myokardu. Aspartát aminotransferáza (AST) a laktát dehydrogenáza (LDH). Upouští se od nich pro jejich nespecifitu. LDH dosahuje vrcholu za 3-4 dny a zůstává vysoká 10 dní. Může být užitečná při přetrvávajícíh bolestech na hrudi pro dif. Dg.

Srdeční markery Troponinové produkty Troponinový komplex je heterodimer, který hraje důležitou roli v regulaci kontrakce příčně pruhovaných svalů i myokardu. Skládá se ze 3 podjednotek: troponin I (TnI), troponin T (TnT) and troponin C (TnC). Každá podjednotka odpovídá za část funkce komplexu. TnI inhibuje ATP-ázovou aktivitu aktomyozinu. TnT a TnI se exprimuji v srdeční svalovině v jiných formách než v myokardu. Pro srdeční sval je popsána jen jedna tkáňově specifická izoforma:cTnI. cTnI se nyní považuje za senzitivnější a vysoce specifičtější než CK-MB, myoglobin nebo LDH isoenzymy. cTnI je detekovatelný v krvi pacienta 3 – 6 hodin po začátku bolestí na hrudníku, s vrcholem hladin mezi 16 – 30 hod. cTnI je také užitečný pro pozdní diangózu AIM, protože zvýšené koncentrace je možno detekovat ještě 5 – 8 dní po začátku rozvoje IM.

Troponin I Je pokládán za specifičtější než TnT pro poškození myokardu. Zvýšení po atace AMI nastává za 3, 5 hod (medián) a zůstává zvýšen nejméně 4 dny; zvýšení je též u pacientů (6 ze 7) s nestabilní anginou pectoris v klidu. Na rozdíl od TnT nedochází u TnI k druhému maximu po několika dnech. Jinak je průběh u AMI podobný průběhu TnT; pouze vrcholu dosahuje o něco dříve (mezi 9 - 17, 6 hod, medián=15, 5 hod); také vrcholová hodnota po úspěšné reperfúzi nastupuje dříve. Fyziologická hodnota: < 0, 10 μg/l

Srdeční markery Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hsCRP). Mezi jinými markery zánětu vykazují nejsilnější asociace s kardiovaskulárními příhodami CRP a IL-6. Vysoce senzitivní CRP (hsCRP) mohou být užitečné pro predikci srdečních atak. Fatty Acid Binding Protein (FABP) FABP je malý cytosolový protein odpovědný za transport a depozici FA do buňky. Srdeční izoforma (cFABP) se exprimuje zejména v myokardu a v signifikantně nižších koncentracích i v příčně pruhovaném svalstvu. cFABP je časný marker. Má tutéž kinetiku uvolňování do krve jako myoglobin, ale je senzitivnějším markerem smrti myokardiální buňky.

Srdeční markery Glykogen fosforyláza, izoenzym BB (GPBB). GPBB je enzym hrající roli v obratu glykogenu. Jedná se o homodimer. Mozkový S-100 protein S-100 protein je kyselý protein, který váže kalcium. Syntetizuje se převážně v astrogliálních buňkách ve dvou izoformách (S-100a- alfa-beta heterodimer nebo S-100b- beta-beta homodimer). Senzitivní marker poškození CNS. Strukturální poškození gliálních buněk vede k uvolnění S-100 proteinu do extracelulární matrix a do cerebrospinální tekutiny a následně do krevního oběhu.

Srdeční markery Albumin v moči Microalbuminurie (nárůst exkrece albuminu močí větší nebo rovný 15 ug/min, nedetekovatelný metodikami pro stanovení makroproteinurie) umožňuje predikci kardiovaskulárních příhod např. u pacientů s esenciální hypertenzí. Patofyziologický podklad této skutečnosti nejasný. NT-proBNP/proBNP Srdeční komory jsou velkým zdrojem produkce plasmatického mozkového natriuretického faktoru (BNP). BNP je syntetizován jako prohormon (proBNP) a ten je štěpen na dva fragmenty, C-terminální, biologicky aktivní fragment (BNP) a N-terminální, biologicky inaktivní fragment (NT-proBNP). BNP a NT-proBNP nezávisle predikují prognózu u pacientů časně po AIM a u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Klinická klasifikace různých typů infarktu myokardu  Spontánní IM spojený s ichémií v důsledku primární koronární příhody jako je eroze, ruptura, fissura nebo disekce AS plaky Typ 2  IM sekundární ischémii způsobené zvýšenými požadavky na kyslík nebo sníženým koronárním zásobením v důsledku spasmu koronární artérie, koronárních embolií, anémií, arytmií, hypertenze nebo hypotenze Type 3 Náhlá nečekaná srdeční smrt včetně srdeční zástavy, často s příznaky svědčícími pro ischémii myokardu, doprovázené předpokládaně novou elevací ST, nebo novou LBBB (blokáda levého raménka), nebo příznaky čerstvého trombu v koronární artérii, prokázaného angiograficky nebo autopticky, ale smrti, ke které došlo dříve, než mohly býz odebrány krevní vzorkynebo v době, kdy se nemohly v krvi objevit srdeční biomarkery. Type 4a  IM spojený s PCI (perkutánní koronární intervence) Type 4b  IM spojený s trombózou stentu, dokumentovaného angiograficky nebo autopticky Type 5  IM spojený s CABG (bypasy koronárních arterií) ESC/ACCF/AHA/WHF EXPERT CONSENSUS DOCUMENT, 2007

Complications In the acute phase - the first 2 or 3 days following MI - cardiac arrhythmias, cardiac failure and pericarditis are the most common complications. Later, recurrent infarction, angina, thromboembolism, mitral valve regurgitation and ventricular septal or free wall rupture may occur. Late complications include the post-MI syndrome (Dressler's syndrome), ventricular aneurysm, and recurrent cardiac arrhythmias. Cardiac arrhythmias are described in detail on page 735. Ventricular extrasystoles These commonly occur after MI. Their occurrence may precede the development of ventricular fibrillation, particularly if they are frequent (more than five per minute), multiform (different shapes) or R-on-T (falling on the upstroke or peak of the preceding T wave). Treatment has not been shown to reduce the likelihood of subsequent ventricular tachycardia or fibrillation. Sustained ventricular tachycardia This may degenerate into ventricular fibrillation or may itself produce serious haemodynamic consequences. It can be treated with intravenous lidocaine (lignocaine) or, if haemodynamic deterioration occurs, synchronized cardioversion (initially 200 J). Ventricular fibrillation This may occur in the first few hours or days following an MI in the absence of severe cardiac failure or cardiogenic shock. It is treated with prompt defibrillation (200-360 J). Recurrences of ventricular fibrillation can be treated with lidocaine (lignocaine) infusion or, in cases of poor left ventricular function, amiodarone. When ventricular fibrillation occurs in the setting of heart failure, shock or aneurysm (so-called 'secondary ventricular fibrillation'), the prognosis is very poor unless the underlying haemodynamic or mechanical cause can be corrected. The serum potassium should be above 4.5 mmol/L. Atrial fibrillation This occurs in about 10% of patients with MI. It is due to atrial irritation caused by heart failure, pericarditis and atrial ischaemia or infarction. It may be managed with intravenous digoxin (to reduce ventricular rate in 1-2 h) or intravenous amiodarone and by treatment of the underlying pathology. It is not usually a long-standing problem, but it is a risk factor for subsequent mortality. Sinus bradycardia This is especially associated with acute inferior wall MI. Symptoms emerge only when the bradycardia is severe. When symptomatic, the treatment consists of elevating the foot of the bed and giving intravenous atropine, 600 μg if no improvement. When sinus bradycardia occurs, an escape rhythm such as idioventricular rhythm (wide QRS complexes with a regular rhythm at 50-100 b.p.m.) or idiojunctional rhythm (narrow QRS complexes) may occur. Usually no specific treatment is required. It has been suggested that sinus bradycardia following MI may predispose to the emergence of ventricular fibrillation. Severe sinus bradycardia associated with unresponsive symptoms or the emergence of unstable rhythms may need treatment with temporary pacing. Sinus tachycardia This is produced by heart failure, fever and anxiety. Usually, no specific treatment is required. Conduction disturbances These are common following MI. AV nodal delay (first-degree AV block) or higher degrees of block may occur during acute MI, especially of the inferior wall (the right coronary artery usually supplies the SA and AV nodes). Complete heart block, when associated with haemodynamic compromise, may need treatment with atropine or a temporary pacemaker. Such blocks may last for only a few minutes, but frequently continue for several days. Permanent pacing may need to be considered if complete heart block persists for over 2 weeks. Acute anterior wall MI may also produce damage to the distal conduction system (the His bundle or bundle branches). The development of complete heart block usually implies a large MI and a poor prognosis. The ventricular escape rhythm is slow and unreliable, and a temporary pacemaker is necessary. This form of block is often permanent. page 779 page 780                                    Table 13.31 Table 13.32 The development of complete AV block (Table 13.31) can be expected in 20-30% of cases where progressive bundle branch block (right bundle branch block and then right bundle branch block with a QRS axis shift) has already occurred (Fig. 13.66). Komplikace IM V akutní fázi-první 2- 3 dny po IM hrozí arytmie, srdeční selhání a perikarditida Později nový IM, angína, trombembolizace, regurgitace mitrální chlopně a ruptura komorového septa nebo komorové stěny Pozdní komplikace jsou post-MI syndrome (Dresslerův syndrom), ventrikulární aneurysma a srdeční arytmie.

Děkuji za pozornost!