FARMAKOLOGIE BOLESTI (seminář) Mgr. Olga Popelová

Bolest Kompletní proces Nepříjemný vjem provázený negativní emoční a psychickou složkou + spojený se skutečným nebo potencionálním poškozením tkání Vždy subjektivní Cíl: dosažení úlevy od bolesti zvýšení funkční kapacity a zlepšení kvality života

Hodnocení bolesti (podle doby trvání) akutní chronická nenádorová chronická nádorová

Akutní bolest Chronická bolest Biologický význam pozitivní, signál nemoci, obrana organismu negativní, škodlivá, destruktivní Doba trvání max. 3 měsíce > 3-6 měsíce Patofyziologické mechanismy relativně jednoduché komplexní, složité Diagnostika váže s k jednotlivé diagnóze samostatná nosologická jednotka Psychická reakce úzkost deprese Rozsah terapie monomodální, farmakoterapie je klíčová multimodální, komplexní Farmakoterapie analgetika analgetika, adjuvantní a pomocná léčiva Volba analgetik z hlediska časového faktoru analgetika s rychlým nástupem účinku analgetika podávají se podle časového plánu předchází se tak rozvoji bolesti Analgetický efekt farmakoterapie výrazný často nevýrazný Strategie farmakoterapie dle WHO analget. žebříčku postup „shora dolů“ (step down) postup „zdola nahoru“ (step up)

Hodnocení bolesti (podle původu) nociceptivní (nociceptorová) neuropatická psychogenní

Nociceptivní bolest Vzniká stimulací nociceptorů mechanickými, termickými a chemickými (zánětlivými) inzulty Projevem normální funkce nervového systému Tupá, škubavá, ostrá bolest, bolestivý tlak Dva typy: somatická a viscerální Typ bolesti původ charakteristika léčba somatická nadměrná stimulace periferních receptorů snadno lokalizovaná mírná až střední intenzita analgetika-antipyretika, NSAID viscerální receptory vnitřních orgánů špatně lokalizovaná středně intenzivní až nesnesitelné analgetika-anodyna

Neuropatická bolest Způsobena postižením nervového systému (metabolické choroby, trauma, infekce, ischémie) Dvě základní charakteristiky: konstantní bolest ⇨ pálivá, palčivá bolest paroxysmální bolest ⇨ bodání, píchání, vystřelování, apod. Dva typy: periferní a centrální Typ bolesti původ charakteristika léčba neuropatická porucha vedení vzruchů a jejich modulace (nádor, zánět, infekce) intenzivní až nesnesitelné špatně odpovídá na analgetika (antidepresiva a antikonvulziva) neznámého původu fantómova noha špatně odpovídá na jakoukoliv léčbu

Diagnostika bolesti Hodnocení bolestivého stavu dle: anamnézy dobu trvání charakteru bolesti a její časového průběhu intenzity faktorů ovlivňujících její průběh

Diagnostika bolesti Standardem hodnocení intenzity bolesti - vizuálně analogová škála (VAS 0 – 10) 0 5 10 žádná bolest maximální bolest

Farmakologická léčba bolesti opioidní analgetika neopioidní analgetika adjuvantní léčba (koanalgetika)

Obecné zásady farmakoterapie bolesti Volba a vedení analgetické léčby na základě: intenzity a charakteru bolesti konkrétního klinického stavu menší vliv - biologický původ bolesti (nádorová vs. nenádorová) Intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik) - parenterální podání analgetik (jinak se upřednostňuje neinvazivní podání – p.o., transdermální, rektální ...) Od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ Prospěšnost analgetické léčby by měla zřetelně převyšovat její vedlejší projevy Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek (i kombinace adjuvantních léčiv s analgetiky či paracetamolu s NSAID). Zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!!

Léčba bolesti podle doporučení WHO Třístupňový analgetický žebříček WHO 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) – bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 3. stupeň (VAS 7-10) – bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika

Oxfordská liga analgetik Na základě meta-analýz četných klinických zkoušení Kritérium analgetické účinnosti: NNT (The Number Needed to Treat) = počet pacientů, který musí být léčen určitým analgetikem, aby alespoň u jednoho z nich došlo nejméně k 50% poklesu intenzity bolesti čím nižší je hodnota NNT, tím vyšší je pravděpodobnost, že léčivo bude tlumit bolest

Oxfordská liga analgetik - příklady (jednorázové podání u akutní pooperační bolesti) Skupina NNT 1.  2,9 NSAID ibuprofen 200 nebo 400 mg, diklofenak 25 nebo 50 aj. paracetamol+opioidy vysoké dávky paracatemol 1000 mg+kodein 60 mg paracetamol 650 mg+tramadol 75 mg 2,9 morfin 10 mg i.m., pethidin 100 mg i.m. 2. 3-4 paracetamol nebo ASA vysoké dávky (1000 mg) paracetamol+kodein střední dávky paracetamol 600-650 mg+kodein 60 mg 3. 4,1-6 paracetamol+kodein nízké dávky paracatemol 300 mg+kodein 30 mg tramadol 100 mg

Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 1 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 1. stupeň - při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3) NSAID nejsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg ASA 650-1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650-1000 mg tramadol 75-100 mg

Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2. stupeň - při střední až silné bolesti (VAS 4-7) NSAID nejsou KI      ibuprofen 400 – 800 mg diklofenak 50 – 100 mg       jiné klasické NSAID nimesulid 100 mg vhodná analgetická kombinace   metamizol 500-1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650-1000 mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg vhodná GIT šetrná analgetická kombinace metamizol 500-1000 mg

Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 3 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 3. stupeň - při velmi silné bolesti (VAS 8-10) Silný opioid (případně + paracetamol nebo NSAID) injekčně: morfin, pethidin per os: oxykodon 10-20 mg, morfin 10-30 mg nebo více

Terapeutické postupy v léčbě chronické bolesti Farmakoterapie Rehabilitační postupy Psychoterapeutické metody Sociální podpora Invazivní analgetické metody Postupy alternativní medicíny

Druhy léčby onkologické bolesti Protinádorová modalita v léčbě bolesti chirurgická intervence (radikální nebo paliativní) radioterapie (kurativní nebo paliativní) chemoterapie a hormonální terapie Symptomatické postupy léčby bolesti systémové podání analgetik a koanalgetik metody spinální, lokální a regionální analgezie neuroablativní postupy rehabilitace a fyzikální léčba psychoterapie Cílem léčby není vždy úplné odstranění bolesti, ale někdy jen zmírnění bolesti na subjektivně dobře snesitelnou úroveň

Farmakologická léčba bolesti opioidní analgetika opium opioidy opiáty endogenní opioidy neopioidní analgetika adjuvantní léčba

Opioidy přírodní  opium (šťáva z makovic Papaver somniverum) morfin kodein (thebain) (papaverin) syntetické morfinová analoga heroin, nalorfin, naloxon, naltrexon syntetické deriváty (struktura odlišná od morfinu) pethidin, fentanyl methadon, dextropropoxyfen pentazocin, cyklazocin buprenorfin, etorfin

Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů Analgezie supraspinální spinální periferní +++ ++ - + Dechová deprese Mióza Snížení GIT motility Euforie Dysforie Sedace Závislost s-receptory se již k opioidním receptorů neřadí

m k d Plní agonisté morfin pethidin methadon fentanyl sufentanil kodein +++ ++ ++++ + Parciální agonisté buprenorfin P+++ A++ Smíšení agonisté-antagonisté pentazocin nalbufin nalorfin A+ P++ Antagonisté naloxon naltrexon A+++ Endogenní opioidy b-endorfin leu-enkefalin met-enkefalin dynorfin Atypické opioidy – tramadol nízká afinita k m-receptorům + neopiodní mechanismy = blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení

Morfin a další opioidy farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost významný efekt prvního průchodu játry (BAV)p.o. = 10-50 % - morfin (BAV)p.o. <<< (BAV)parenter. - buprenorfin (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. - methadon, oxykodon Distribuce rychlá distribuce do tkání (parenchymatózní tkáň, svaly) přestup přes HEB - snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně  nová fáze útlumu CNS) omezeně - morfin přestup přes placentární bariéru ( abstinenční příznaky u novorozence !!!, podání matce během porodu  útlum dýchání u novorozence) přestup do mléka: morfin - omezeně

Morfin a další opioidy farmakokinetické vlastnosti Metabolismus intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity  exkrece primárně močí aktivní metabolity morfin  morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid kodein  morfin heroin  morfin pethidin  norpethidin tramadol  O-demethyltramadol  vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky

Účinky opioidních analgetik účinky na CNS Analgetický účinek útlum vnímání bolesti (těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá) emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (m), dysforie (k), halucinace (d) sedace   ospalost, obluzení   hypnotické působení   narkotické působení Útlum dechového centra (m, d) ↓ citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO2 při předávkování – smrt = paralýzou dechového centra (s edémem mozku a plic) terapeutické využití: dušnost u plicního edému a asthma cardiale Nauzea a zvracení stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene

Účinky opioidních analgetik účinky na CNS Antitusický účinek útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách (kodein již v subanalgetických dávkách) Mióza stimulace parasympatické části jádra nervus oculomotorius

Účinky opioidních analgetik periférní účinky Trávicí ústrojí a urogenitální systém ↑ tonus hladké svaloviny, ↓ motilita, zvýšený tonus svěračů ⇨ zácpa, retence moči (katetrizace nutná při intoxikaci morfinem) !!! spasmogenní účinky (detruzor i sfinkter žlučníku a Oddiho svěrač) »»» nevhodný při žlučové a renálních kolikách !!!! ↓ tonus dělohy a děložní motility ⇨ prodloužení porodu Bronchy tlumí pohyb řasinkového epitelu (expektorancia !!!) ⇨ bronchopnemonie bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) »»» astmatici !!! Kardiovaskulární systém vazodilatace, ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) fentanyl minimálně respirační deprese a retence CO2  dilatace mozkových cév, zvýšení tlaku cerebrospinální tekutiny a nitrolebního tlaku »»» morfin KI při těžkém poškození mozku !!!

NÚ opioidních analgetik celkový útlum nauzea, zvracení úporná zácpa retence moči ospalost útlum dechového centra (závažné při předávkování) závislost

Předávkování opioidy nevolnost zčervenání, pocit tepla v obličeji hučení v uších apatie povrchové dýchaní  periodické dýchání mióza kůže studená, cyanotická hluboký spánek  prohlubuje se  kóma triáda = kóma, útlum dýchání, mióza

Předávkování opioidy Terapie antagonisté opiodních receptorů - naloxon, naltrexon antagonický účinek - m   k   d indikace: akutní intoxikace opioidy útlum dýchání navozený opioidy ( dávky u parciálních agonistů a smíšených agonistů a antagonistů) ukončení neuroleptanalgezie odstranění dechové deprese a obnovení vigility u novorozenců při podání opioidů matce před porodem POZOR: u pacientů závislých na opioidech může jejich podání navodit akutní abstinenční syndrom udržení ventilace udržení krevního oběhu

Závislost na opioidech Psychická a fyzická závislost Tolerance (na nauzeu, respirační depresi, analgezii, euforii, sedativní a dysforické účinky) Odnětí opioidů  abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) příznaky podobné chřipce (slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže) deprese, nervozita neklidný přerušovaný spánek úzkost celková slabost rozšířené zornice u člověka závislého na opioidy vyvolán AS i po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů

Farmakologická léčba bolesti opioidní analgetika neopioidní analgetika analgetika-antipyretika nesteroidní protizánětlivé látky adjuvantní léčba

Mechanismus účinku NSAID inhibice cyklooxygenázy (COX) ⇨ katalyzuje vznik zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PGs) COX-1 (konstituční) COX-2 (indukovatelná)

syntéza leukotrienů a prostaglandinů

kyselina arachidonová COX-1 COX-2 trvalá syntéza indukovatelná syntéza žaludeční protekce funkce ledviny agregace destiček vaskulární homeostáza zánětlivé místo makrofágy synoviocyty endoteliální b. fyziologický účinek zánětlivé mediátory

Rozdělení NSAID (podle selektivity k COX a klinického účinku) neselektivní inhibitory většina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) ASA, indometacin, ibuprofen, diklofenak, ... preferenční inhibitory (vyšší selektivita k COX-2) meloxikam, nimesulid, nabumeton, etodolak 100x vyšší selektivita ke COX-2 menší NÚ selektivní (v terapeutických dávkách neovlivňují COX-1) celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, etorikoxib, parekoxib !!! 300-900x vyšší selektivita ke COX 2

selektivní a neselektivní NSAID kyselina arachidonová neselektivní NSAID selektivní a neselektivní NSAID COX-1 COX-2 trvalá syntéza indukovatelná syntéza žaludek duodenum ledviny destičky zánětlivé místo makrofágy synoviocyty endoteliální b. fyziologický účinek zánětlivé mediátory (PGs)

Účinky NSAID účinek analgetický (periferním mechanismem, částečně v CNS) účinek antipyretický ( horečky, ne normální teploty) účinek protizánětlivý (akutní fáze zánětu) účinek antiagregační

Vlastnosti NSAID stropový efekt LÉČIVO MAX. DÁVKA (mg) ASA 4000 ibuprofen 2400 diklofenak až 150 indometacin 100 celekoxib 400

NSAID farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost dobrá absorpce z GIT enterohepatální oběh Distribuce vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin (synoviální tekutiny) přestup přes HEB přestup přes placentární bariéru

Nežádoucí účinky a toxicita NSAID Trávicí ústrojí (50 % ze všech NÚ NSAID)  syntéza PGE2 a PGI2 (prokrvení sliznice, tvorba hlenu a inhibují sekreci HCl) dyspepsie gastroezofageální reflux eroze mikro- a makrokrvácení gastroduodenální vředy Zvýšená krvácivost (ASA !!!) blokáda syntézy TXA2  ireverzibilní inhibice agregace destiče (účinek trvá 7-10 dnů) pozor: chirurgické zákroky Bronchokonstrikce, astmatický záchvat (ASA !!!) zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty Ledviny retence tekutin a Na+ chronické podání vede ke vzniku nefropatií

Nežádoucí účinky a toxicita NSAID CNS zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace (indometacin) Krevetvorba aplastická anémie (pyrazolony, indometacin) neutropenie (indometacin) trombocytopenie Játra zvýšené transaminasy

Nežádoucí účinky a toxicita NSAID KOXIBY (rofekoxib - CEOXX a VIOXX) ↑ relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod) - studie APPROVE ↑ počet kardiovaskulárních trombotických příhod - studie VIGOR ⇨ stažení z trhu ostatní léčivé přípravky obs. koxiby používány na základě platně registrace ⇨ monitorování PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačními a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačního tromboxanu v krevních destičkách ???

Prevence vzniku NSAID gastropatie Rizikové populace ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI... Přijmutí preventivních opatření u rizikových osob jiná aplikační cesta (supp.), effervescentní nebo enterosolventní LP, preferenční a selektivní inhibitory COX-2, současná aplikace omeprazolu nebo H2-blokátorů (event. analogů prostaglandinů - misoprostol)

Rozdělení NSAID (z chemického hlediska) salicyláty (ASA, salicylát sodný) skupina kyseliny octové (indometacin, diklofenak, sulindak) skupina kyseliny propionové (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) fenamáty (kys. mefenamová, kys. tolfenamová) oxikamy (piroxikam, tenoxikam, meloxikam) pyrazolony (kebuzon, klofezol, propyfenazon) skupina p-aminofenolu ostatní (celekoxib, nimesulid, nabumton)

Kyselina acetylsalicylová neselektivní inhibitor COX výjimečnost: ireverzibilní blokáda COX-1 účinek antiagregační ⇨ 60-100 mg/den – Anopyrin Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách + zachovalá tvorba vazodilatačně pusobící PGI2 analgetický ⇨ 0,5 g po 4-6 hod. antipyretický (není vhodný u dětí do 12 let – Reyův sy a těhotných žen) antiflogistický, antirevmatický ⇨ 3,6-4 g/den antiuratický v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové  KI: analgetikum u akutní dny NÚ: GIT obtíže, alergická reakce, bronchokonstrikce, indukce astmatického záchvatu vyšší dávky po delší dobu – salicylismus (závratě, hučení a pískání v uších)

Paracetamol účinek v CNS : - analgetický - antipyretický terapeutické dávky 0,5g / pro dosi intoxikace: > 6 g / pro dosi výhody oproti ASA výrazně lepší GIT snášenlivost neovlivňuje krevní sráženlivost neovlivňují hladinu kyseliny močové a krevního cukru biotransformace v játrech konjugace na inaktivní glukuronylové či sulfatové metabolity část hydroxylována na N-acetyl-p-benzochinon - vysoce reaktivní a potenciálně nebezpečný metabolit

Paracetamol Toxicita: vysoké dávky - N-acetyl-p-benzochinon reaguje se sulfhydrylovými skupinami jaterních proteinů (vyčerpání zásob glutathionu v játrech)  jaterní nekrózy (potenciálně fatální) specifické antidotum N-acetylcystein (i.v.) = donor sulfhydrylové skupiny (podat do 12 – 20 hodin po požití) POZOR: vyšší riziko intoxikace u lidí se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů (např. indukce enzymů – alkoholici)

Metabolismus paracetamolu (acetaminofenu) hepatotoxicita