PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK ANTIEPILEPTIKA PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK

Epilepsie (lidový název - padoucnice) Definice chronické záchvatovité onemocnění CNS s různou etiologií i symptomatologií - charakterizované rekurentními abnormálními vysokofrekvenčními výboji v mozku „stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce podmíněné excesivními výboji mozkových neuronů“ Spíše než o jednotné onemocnění se jedná o skupinu poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy) Epilepsie x epileptický záchvat („seizure“) Epileptický záchvat = vždy křeče (např. absence) Křeče = vždy epileptický záchvat Epidemiologie: 0,5-1 % populace Etiologie: velmi různorodá!!! idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) mozkové trauma, infekce, iktus, intoxikace….

Druhy záchvatů A) Parciální záchvaty (fokální, 60 %) isolované - lokalizované do určité oblasti mozku (dle toho se projevují); může být „AURA“ Jednoduché (prosté) – vědomí zachováno!!! 0,5-3 min Motorika: záškuby sval. skupin, spasmy nebo rigidita Smysly: neobvyklé vjemy – visuální, čichové, chuťové, Psychické: poruchy paměti nebo emoční - „déja vu“, strach Komplexní – dočasné bezvědomí Automatismy: mlaskání rty, žvýkání, vrtění, chození tam a sem Sekundárně generalizované Začínají jako parciální a pak přechod do generalizované formy

Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) GRAND MAL – tonicko-klonický záchvat (1-3 min) Náhlá ztráta vědomí - většinou bez varování  pád na zem Generalizovaná tonická kontrakce kosterního svalstva, extenze končetin, záda prohnutá, zvukové fenomény -epileptický „pláč“ (0,5 min) Klonická fáze – silné synchronní záškuby končetin a celého svalstva (postupně klesá intenzita) Po nabytí vědomí – amnézie, zmatenost, úzkost, únava, vyčerpání Může nastat – únik moči, někdy i feces

Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) PETIT MAL (ABSENCE) Náhlá ztráta vědomí (většinou <15s) Přerušení činnosti jinak minimální manifestace pohled do prázdna (pohyby očních víček!!!) Amnézie Frekvence až několik desítek denně (narušení vývoje) Děti (adolescenti)!!! Myoklonické (isolované záškuby – „shock-like“) Tonické (sval ztuhlost – rigidita) Atonické (ztráta svalového tonu)

Status epilepticus (generalizovaný konvulzivní, GCSE) Většina záchvatů spontánně odezní – výjimkou je právě SE! SE: Stav dlouhotrvajícího epileptického záchvatu, resp. stav, kdy jeden záchvat navazuje na druhý bez úplného zotavení (nabytí vědomí) Život ohrožující zejména tonicko-klonický typ (GCSE) Tonicko-klonický záchvat delší než 5 min vyžaduje léčbu Signifikantní morbidita i mortalita (5-15%) Negativní energetická bilance mozku Respirační insuficience, hypoxie, hypertermie, rabdomyolýza Na rozdíl od isolovaného záchvatu VYŽADUJE LÉKAŘSKOU PÉČI Dif. diagnostika – např. intoxikace: isoniazid (deplece B6), stimulancia…

(vzpomeňte si na seminář) VIDEO UKÁZKA (vzpomeňte si na seminář)

Farmakoterapie epilepsie Farmakoterapie je základním terapeutickým přístupem (chirurgická léčba a elektrostimulace mají podstatně menší význam) CÍL: potlačit či výrazně redukovat výskyt epileptických záchvatů NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel…, etiologicky komplikované) ALE ! signifikantní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, práce, destigmatizace atd. Úspěch farmakoterapie (eliminace záchvatů) asi u 50 % pacientů a u dalších 25 % redukuje výskyt (75% odpověď) Trvá dlouhodobě (i celý život!!! – tolerabilita, teratogenita!!!), Přednost má monoterapie (kombinace může být problematická – interakce na úrovni PK i PD - TDM) Před zavedením kombinace by měla být vyzkoušena monoterapie několika léčivy (2-3). Při kombinaci raději zůstat max. u 2 léčiv. V kombinacích se mohou uplatnit léčiva bez PK interakcí: např. lamotrigin, gapapentin, levetiracetam Volba léčiva – dle převažujícího typu záchvatu a dále dle snášenlivosti a reakce na léčbu (díl empirie) Zahájení léčby spíše nižší dávkou a dle tolerability a odpovědi dávku titrujeme (zvláště u karbamazepinu, fenobarbitalu či lamotriginu)

Experimentální modely Rizikové faktory Náhlé vysazení farmakoterapie Spánková deprivace, hypoglykémie, „stroboskop“ Nemoc, stres, alkohol nebo drogy Experimentální modely Podání pentylentetrazolu Elektrokonvulzivní metoda GMO myši – spontánní záchvaty

Mechanismus účinku Posílení GABA-ergní inhibice (hyperpolarizace m. a ↑ prahu pro AP) Benzodiazepiny, barbituráty Vigabatrin – ireverzibilní inhibice transamináz (enzym. inaktivující GABA) Tiagabin – inhibice re-uptake GABA ze synaptické štěrbiny Valproát – inhibice GABA-transaminázy a sukcinyl-semialdehyd-dehydrogenázy Vliv na postreceptorové děje? NE! Gabapentin! Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Mechanismus účinku „resting“ inaktivní aktivní Inhibitory Na+ kanálů Fenytoin Karbamazepin Lamotrigin Valproát Topiramát USE DEPENDENCE: 3 konformační stavy Na kanálů: „resting“ Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006. inaktivní aktivní

Mechanismus účinku Inhibice Ca2+ kanálů typu T Ethosuximid Valproát (?) Redukce pacemakerového proudu podílejícího se na absencích Kombinace mechanismů + např. inhibice GLU transmise Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Farmakokinetika antiepileptik Je značně komplikovaná  význam TDM Nelineární farmakokinetika (0. řádu) – fenytoin Ovlivnění biotransformačních enzymů Induktory CYP: fenobarbital, fenytoin, primidon, karbamazepin Inhibice CYP: valproát, topiramát Ovlivnění UGT! (UDP-glukuronid transferázy) inhibice - valproát indukce - lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin Vazba na plazmatické proteiny - stanovení volné frakce léčiva (nositel účinku) – pozor na kombinace: např. valproát + fenytoin

Indikace antiepileptik Často úžívaná antiepileptika s širším indikačním spektrem (mimo absence): Karbamazepin, fenytoin, valproát, lamotrigin Parciální záchvaty Alternativa: gabapentin, topiramát, tiagabin Tonicko-klonické (grand mal) Fenytoin, karbamazepin, valproát Alternativa: lamotrigin, topiramát, fenobarbital (primidon) Absence (petit mal) Ethosuximid Valproát - zvláště je-li také přítomen výskyt tonicko-klonických záchvatů Alternativa: lamotrigin Myoklonické Klonazepam, valproát

Indikace antiepileptik absence myoklonické tonicko-atonické tonicko-klonické simplexní komplexní generalizované parciální sekundárně generalizované ethosuximid Benzodiazepiny Karbamazepin, fenytoin, vigabatrin, gabapentin, topiramát, tiagabin, levetiracetam valproát lamotrigin Upraveno podle: E. Nešpor. Současné farmakologické přístupy k lečbě Epilepsie. Remedia 2003,6:409-415

Barbituráty MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE! Fenobarbital první antiepileptikum antiepileptické působení má většina barbiturátů, nicméně fenobarbital vykazuje antiepileptické působení v nižších koncentracích s ještě akceptovatelnou mírou sedace Nežádoucí účinky (na dávce závislé): sedace (přes rozvoj tolerance), snížení kognitivních a motorických funkcí. Barbituráty byly do značné míry vytlačeny z klinické praxe fenytoinem a dalšími antiepileptiky (s ne tak výrazným sedativním efektem) Primidon Je významně biotranformován na fenobarbital Indukce CYP 450

Benzodiazepiny MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE! Klonazepam Patří mezi léky volby při myoklonických záchvatech Event. alternativa u některých dalších záchvatů Alternativa diazepamu při léčbě status epilepticus (i.v.) Nevýhoda - na účinek se rozvíjí tolerance Nežádoucí účinky: sedace (na dávce závislá), paradoxní excitace Diazepam i.v. léčba status epilepticus (rychlý nastup, redistribuce – rychlý ústup účinků) Lorazepam (i.v., alternativa diazepamu v léčbě SE, pomalejší nástup ale delší trvání) Klobazam

Fenytoin Derivát hydantoinu (odvozený od barbiturátů), ale jiný MÚ a absence výrazného sedativního/hypnotického účinku MÚ: inhibice Na+ kanálů (use dependence) PK: 0. řádu s vysokou inter- i intraindividuální variabilitou  často obtížně predikovatelný účinek Dobrá absorpce z GIT (téměř kompletní) Více jak 90% vazba na plazmatické proteiny – interakce s valproátem - pro predikci účinku je možné stanovit volnou (nevázanou) frakci léčiva Biotransformace – CYP 2C (saturabilně)  inaktivní metabolity Farmakokinetika 0. řádu – malá změna v dávce  neočekávaně vysoká změna v plazmatických koncentracích (toxicita)! Indukce CYP a UGT– snížení plazmatických koncentrací a účinku současně podávaných léčiv Pozor ! u hormonální kontracepce nebo warfarinu atd.

Fenytoin – NÚ NÚ závislé na koncentraci (volného léčiva) CNS: vertigo, ataxie, bolesti hlavy, diplopie, zmatenost (ale nikoliv sedace) Opakované podání hyperplazie dásní (> 30 % pacientů) – vylučuje se slinnými žlázkami a stimuluje je k proliferaci hirsutismus, akné megaloblastická anemie (deficit kyseliny listové) osteomalacie NÚ na dávce nezávislé alergie - kožní vyrážky iIdiosynkratické reakce – např. hepatitida Teratogenita (orofaciální a srdeční malformace) Upozornění: vliv lékové formy! Problémy s kombinační léčbou

Karbamazepin Odvozen od TCA (struktura iminostilbenu) Indikace do určité míry shodné s fenytoinem (široké spektrum) + neuropatická bolest! + „mood stabilizer“ Široce užívaný v klinické praxi! PK - nízká vazba na plazmat. proteiny indukce CYP (autoindukce) – nižší poločas po opak. podání snižuje účinek: warfarinu, p.o. kontraceptiv, kortikoidů NÚ: různé druhy, ale většinou dobře tolerovaný na dávce závislé CNS – zmatenost, závratě ataxie….. na dávce nezávislé – kožní reakce; řídce se vykytují závažné jaterní selhání, inhibice krvetvorby Raději NE kombinační léčba (interakce)!!!

Valproát Není příbuzný žádnému jinému antiepileptiku (náhodný objev) Velmi široké spektrum (zvláště u dětí) jako jediný účinkuje na grand i petit mal! kromě toho psychiatrické indikace („mood stabilizer“) zvláště u komorbidity s epilepsií Relativně málo toxický (nízká frekvence NÚ) MÚ: komplexní a patrně ne zcela objasněn (inhibice Na+ kanálů, inhibice rozkladu GABA….) PK: vysoká vazba na plazmatické proteiny, inhibice CYP450, vylučuje se jako metabolit močí NÚ: minimálně sedativní, reverzibilní alopecie, nárůst tělesné hmostnosti, ↑ krvácivost, velmi zřídka závažná hepatotoxicita. Teratogenita!!!! Defekt typu spina bifida. Raději zvážit alternativu u žen ve fertilním věku! Možná kombinace s ethosuximidem u absencí

Ethosuximid Lék volby u absencí (jinde neúčinný) MÚ: inhibice Ca2+ typu T PK: dobrá absorpce po p.o. podání, biotransformace v játrech na inaktivní metabolity NÚ: (při správném dávkování dobře snášen) na dávce závislé: CNS - ospalost, bolesti hlavy, únava, GIT – nauzea, zvracení (až u 40% pacientů) na dávce nezávislé: idiosynkratické reakce – „lupus like“, poruchy krvetvorby

Novější antiepileptika (III. Generace) Lamotrigin – inhibice Na+ kanálu široké spektrum v léčbě epilepsie dobrý účinek v monoterapii (lék volby, nebo častá „alternativa volby“), dobře snášen, bez výrazných PK anomálií = relativně dobře predikovatelný účinek. Možná polyterapie v případě potřeby (úprava dávky s látkami ovlivňujícími jaterní enzymy – fenytoin x valproát) NÚ: na dávce závislé: CNS – ataxie, bolesti hlavy, diplopie; idiosynkratické kožní reakce; provokace agresivity Vigabatrin – ireversibilní inhibice GABA-transaminázy relativně dobře snášen, odpověď i u epilepsií refrakterních na jinou léčbu BEZ PK interakcí někdy indukce psychotických reakcí (reverzibilní) Poruchu visu (perimetru – zorného pole , i bezpříznaků, doporučuje se kontrola specialistou)

Novější antiepileptika (III. Generace) Tiagabin – inhibitor re-uptaku GABA Bez PK abnormalit CNS nežádoucí účinky – obvyklé (ve vyšších dávkách častější) Gabapentin Navržen jako analog GABA, s dobrým přestupem do CNS, ale překvapivě NENÍ agonistou na GABA receptorech (ani jinak neovlivňuje GABA)  MÚ? NÚ: CNS – obvyklé (ale relativně málo) + agresivita u dětí Relativně slabší účinek v monoterapii Relativně malé riziko PK interakcí a bezpečnost umožňují kombinační léčbu

Novější antiepileptika (III. Generace) Další nová léčiva Topiramát MÚ: patrně komplexní (kombinace řady zmiňovaných) Široké indikační spektrum Relativně dobrá snášenlivost NÚ: anorexie, ovlivnění kognitivních funkcí KI: gravidita Levetiracetam Analog nootropika piracetamu (antiepileptický MÚ:?) Bez závažných PK interakcí Dobře tolerován Felbamát Zonisamid Adjuvantní léčiva: Sultiam, acetolazamid, piracetam….