Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Anti-TNFα a další biologická léčba Dr C. Brasseur Praha, 2 února 2008

2 I. Anti-TNF α I.1 Úvod TNFα = prozánětivý cytokín rozhodující úloha v patogenezi různých imunologicky podmíněných chorob

3 CRP (pentraxiny) Mannan-binding Lectin Fibrinogen a protrombin  1-anti-trypsin Ferritin TNF alfa v zánětlivých chorobách Reakce akutní fáze TNF IL-6 Játra

4 I.2 Dvě možnosti inhibice; 4 látky TNF  Rozpustné TNF  receptory Anti-TNF  protilátky TNF Receptory Monoklonální protilátky Infliximab Adalimumab Certolizumab Rozpustné receptory Etanercept

5 Anti-TNF protilátky Infliximab Adalimumab “lidský” Lidský FC MyšíFV Vytvořeno pomocí“phage display“ z lidských komponent Certolizumab “humanizovaný”

6 Dostupné anti-TNFα AdalimumabEtanerceptInfliximab Typ Lidské protilátkyDimerický smíšený protein : p75 TNF  -receptor - Fc chimerická monoklonální protilátka Způsob podáváníSC injekce každé 2 týdnySC injekce každý týdenIV infúze 8 týdnů Dávka 40 mg50 mg3 mg/kg Poločas 336 h102 h278 h Vyobrazení

7 I.3 Indikace (souhlas FDA ) AdalimumabEtanerceptInfliximab PsoriázaANO Revmatoidní artritida ANO Psoriatická artritida ANO Ankylozující spondylitida ANO Juvenilní artritida ANO NENE M.CrohnANONENE Ulcerózní kolitida NENENENEANO

8 I.4 Nežádoucí účinky Běžné Lokální v místě s.c. vpichu /reakce v místě I.V. infuze Vznik ANA a anti-DNA protilátek Vzácné ale závažné Závažný infekční stav Tuberkulóza Městnavá srdeční slabost Iatrogenní SLE Demyelinizační choroby CNS Zvýšené riziko vzniku malignit MC Hochberg et al Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36

9 I.4 Nežádoucí účinky Běžné Lokální v místě s.c. vpichu /reakce v místě I.V. infuze Vznik ANA a anti-DNA protilátek Vzácné ale závažné Závažný infekční stav Tuberkulóza Městnavá srdeční slabost Iatrogenní SLE Demyelinizační choroby CNS Zvýšené riziko vzniku malignit

10 Závažné infekce spojené s anti-TNF-α T. Bongartz et al. JAMA 2006:295:

11 I.4 Nežádoucí účinky Běžné Lokální v místě s.c. vpichu /reakce v místě I.V. infuze Vznik ANA a anti-DNA protilátek Vzácné ale závažné Závažný infekční stav Tuberkulóza Městnavá srdeční slabost Iatrogenní SLE Demyelinizační choroby CNS Zvýšené riziko vzniku malignit

12 Tuberkulóza a podávání anti-TNFα - USA : pacienti s RA  6,2 tuberkulózy/ pacientů pacienti s RA léčeni s Infliximabem  4 případy/6460 pacientů -Španělsko: účinnost preventivních doporučení? národní registr : 34 případů tuberkulózy pouze 2 z nich po skríninku Desai SB et al.Best Pract and Res Clin Rheumatol 2006;20(4):757-90

13 I.4 Nežádoucí účinky Běžné Lokální v místě s.c. vpichu /reakce v místě I.V. infuze Vznik ANA a anti-DNA protilátek Vzácné ale závažné Závažný infekční stav Tuberkuóza Městnavá srdeční slabost Iatrogenní SLE Demyelinizační choroby CNS Zvýšené riziko vzniku malignit

14 Zvýšené riziko malignit a anti-TNFα Zvláštní případy = - lymfom - kožní karcinomy T. Bongartz et al. JAMA 2006:295:

Kontraindikace Absolutní -Závažná akutní infekce -Neléčená TBC -Městnavá srdeční slabost (III a IV stadium) -Demyelinizační choroby -Malignita v aktuální či recentní anamnéze -Lymfom v anamnéze Relativní -HIV -Hepatitida typu B a C -Chronická infekce -Těhotenství a laktace MC Hochberg et al Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36

16 I.6 Ve všeobecné praxi Vakcinace (expertní doporučení ) Před léčbou Pneumokok V průběhu léčby Chřipka NE živé vakciny ! (např: BCG, žlutá zimnice,…) Chirurgie

17 I.6 Ve všeobecné praxi Vakcinace Chirugie Před výkonem : ukončit léčbu 2 až 5 biolog.poločasů Po výkonu: žádná léčba před úplným zhojením

18 II. Další ( brzy) dostupná biologická léčba II.1 Rituximab = anti-CD 20 protilátka I.V. infuze T0 a T2 léčbu, je-li nutné, opakovat po T24 II.2 Abatacept = CTLA 4 Ig I.V. infuze každé 4 týdny

19 Mecanism of action IL-6 TNF-α IL-1 MMPs Autoantibodies, e.g. RF IL-6 APC T Activated macrophage Activated B-cell Osteoclast Chondrocyte IFN-γ RANK Inflammation and destruction IL-2 TNF-α RANK-L CD80/86 CD28 MHC Antigen TCR A Abatacept Rituximab Anti-TNF

20 III. Budoucnost Ocrelizumab = „humanizovaná“ CD20 protilátka Tocilizumab = anti-IL6 Denosumab = anti- RANKL …

Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do Otázky? ~ Odpovědi !