STAVY IMUNITNÍ NEDOSTATEČNOSTI = IMUNODEFICIENCE

Imunodeficience nedostatečná úroveň protektivní imunity z důvodu vrozeného nebo získaného defektu imunitního systému poruchy se mohou vyskytovat ve specifické nebo přirozené imunitě klinické projevy: ·      závažné rekurující (chronické) infekce, které ohrožují život ·      respirační trakt ·      gastrointestinální trakt ·      kožní systém  

Klasifikace imunodeficiencí dle složky imunity, která je postižena: přirozená imunita: komplement fagocytární aparát a další specifická imunita: T lymfocyty B lymfocyty a protilátky příp. jejich kombinace dle příčin vzniku: primární – vrozené (genetické defekty) sekundární – získané (infekce, malignity, léky aj.)

PRIMÁRNÍ (vrozené) IMUNODEFICIENCE

10 VAROVNÝCH SYMPTOMŮ PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE 1. 8 respiračních infektů během 12 měsíců 2. 2 těžké (refraktorní) sinusitidy během 12 měsíců 3. 2 měsíce ATB léčba bez nebo s malým efektem 4. 2 pneumonie během 12 měsíců 5. neprospívání ve vývoji u dětí 6. opakující se hluboké kožní infekty u dětí 7. přetrvávající soor nebo jiné kvasink. infekcí u starších 1 roku 8. potřeba podání i.v. ATB 9. 2 těžké infekce v anamnéze (sepse, meningitida) 10. výskyt primární imunodeficience v rodině

na genové úrovni je popsáno: více než 80 primárních imunodeficiencí (PID) 38 mutací je asociováno s PID produkty mutovaných genů: membránové receptory transdukce signálu diversifikace genů transkripční faktory

primární defekty přirozené imunity FAGOCYTÓZA - deficience adhezních molekul leukocytů (LAD-2, 1 syndrom), defekty chemotaxe, ingesce - defekty nitrobuněčného zabíjení: - O2 nezávislé (absence defensinů) - O2 závislé (defekt NADPH oxidázy, chronická granulomatóza - CGD) KLINICKÉ PROJEVY: hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy pyogenní kožní infekce nekrotické tonsilitidy abscesy plicní, jaterní, perirektální PŮVODCI: bakteriální infekce (stafylokoky, pseudomonády) plísně (kandidy, aspergily) primární defekty přirozené imunity

primární defekty přirozené imunity KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM - genetickým defektem může být postižena kterákoliv složka případně faktor komplementového systému - defekty v časných fázích aktivace (náchylnost k imunopatologickým nemocem, SLE) - defekty v pozdních fázích aktivace (náchylnost k bakteriálním infekcím) KLINICKÉ PROJEVY : meningokokové meningitidy gonokokové infekce až sepse

primární defekty přirozené imunity KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM - deficience inhibitoru C1-esterázy - chybí nebo je nefunkční - aktivace komplementu po minimálních stimulech (drobné poranění, stomatologický zákrok aj.) KLINICKÉ PROJEVY : HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM - nesvědivé otoky kůže a laryngu - život ohrožující - terapeuticky ovlivnitelné

primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ T A B LYMFOCYTŮ Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) poškozeny buněčné i humorální složky specifické imunity neslučitelné se životem je známo několik molekulárních příčin SCID: deficit podjednotky  receptoru pro IL-2: podjednotka je sdílena receptory pro IL-2,4,7,9,13,15, narušení několika cest aktivace lymfocytů deficit adenosin deaminázy (ADA): abnormální metabolismus purinů, toxické produkty jsou akumulovány v T a B lymfocytech, T a B lymfocyty jsou usmrceny, léčba substitucí ADA, poprvé aplikována genová terapie deficience rekombinázových enzymů RAG-1, 2 deficience molekul HLA I,II

primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ T LYMFOCYTŮ DiGeorgeův syndrom (CATCH sy) absence nebo malformace thymu letální virové, fungální nebo oportunní infekce Mukokutánní kandidóza selektivní neodpovídavost lymfocytů pacienta na kandidové antigeny systémové i povrchové kandidózy

primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ I. je narušen vývoj B lymfocytů a produkce protilátek agamaglobulinemie vázaná na chromosom X (Brutonova) mutace genu btk kódujícího buněčnou kinázu absence B lymfocytů absence protilátek smrtelné bakteriální infekce Selektivní deficity tříd imunoglobulinů:  nejběžnější IgA deficit (často klinicky němý)

primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ II. Hyper IgM syndrom:     vysoká hladina IgM nízká hladina jiných tříd imunoglobulinů absence molekuly CD40L na aktivovaných T lymfocytech neschopnost izotypového přepnutí syntézy imunoglobulinů

primární defekty specifické imunity POSTIŽENÍ B LYMFOCYTŮ II. Běžná variabilní imunodeficience (CVID): genový základ neznámý manifestace v dospělosti dominuje hypogamaglobulinemie defekty v T lymfocytární aktivaci asociace s HLA (HLA-DR3) asociace s imunopatologickými chorobami rekurentní těžké bakteriální pneumonie postižení GIT defekt v kooperaci T a B lymfocytů

Klinická symptomatologie protilátkových imunodeficiencí respirační trakt - recidivující sinusitidy, otitidy - bronchopneumonie - chronická bronchitida - bronchiektazie trávicí trakt - chronické průjmy (Giardia lamblia) - malabsobční syndrom - intraabdominální lymfadenopatie - hepatosplenomegalie kloubní příznaky - monoartritidy, polyartritický sy. kožní příznaky - furunkly, abscesy

SEKUNDÁRNÍ (získané) IMUNODEFICIENCE

SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCE : nemají genetický podklad projeví se až v průběhu života (v dospělosti) velmi heterogenní skupina s ohledem na původ původ je někdy neznámý postihují především specifickou imunitu Klinické projevy: chronické infekce respiračního traktu, GIT a kůže Laboratorní parametry: snížená nebo chybějící kožní reaktivita hypogamaglobulinemie nízký počet T lymfocytů, zvláště CD4+ snížená proliferace lymfocytů in vitro poruchy v diferenciaci buněk přirozené imunity

Sekundární imunodeficience asociovaná s malignitami: nejtěžší u hematologických malignit (akutní leukemie, mnohočetný myelom, chronická lymfocytární leukemie) hypogamaglobulinemie poruchy fagocytózy poruchy T lymfocytární imunity  

Sekundární imunodeficience indukované léky a xenobiotiky:   chemoterapeutika protizánětlivé látky (kortikosteroidy), imunosupresiva biologická terapie (anti CD3, anti TNF) antibakteriální látky drogy (kokain, marihuana) Sekundární imunodeficience indukované léky a xenobiotiky:

Sekundární imunodeficience indukované fyzikálními faktory: ionizující záření UV světlo   kalorická malnutrice proteinová malnutrice deficit vitaminů (B,C,D) a stopových prvků (Fe, Zn, Cu, Se) veganství Sekundární imunodeficience asociovaná s malnutricí, příp. s jaterní dysfunkcí:

Sekundární imunodeficience asociované s traumatem: poškození tkání je spojeno se zánětlivou reakcí dysregulace signálních mechanismů převaha tlumivých mechanismů chirurgické a invazivní výkony v medicíně

Sekundární imunodeficience indukované infekcí: virové infekce (HSV, EBV, CMV, rubela, spalničky aj.) mohou přechodně tlumit imunitní reaktivitu HIV infekce a AIDS bakteriální infekce, LPS dysregulace imunitního systému - syndrom SIRS je následován depresí imunity  

Sekundární imunodeficience Sekundární imunodeficience způsobené stresem: postraumatický stres dlouhodobý stres Sekundární imunodeficience po splenektomii: postižena buněčná i protilátková složka nebezpečí závažných pneumokokových infekcí (sepse, meningitidy) preventivní očkování proti pneumokokům (haemofilům) 

Sekundární imunodeficience při poruchách tvorby a diferenciace krevních buněk: aplastická anemie, myelodysplasie, myeloproliferace postižena především přirozená imunita kriticky nízký počet granulocytů podávání růstových faktorů (G-CSF )

LÉČBA IMUNODEFICITNÍCH STAVŮ symptomatická (nejčastěji) substituční kauzální (v počátcích)

Transplantace kostní dřeně Substituční léčba protilátkových imunodeficiencí intramuskulární preparáty intravenózní preparáty – IVIG (0.4 – 0.6 g/kg váhy 1x za 3 – 4 týdny obsahují především IgG Transplantace kostní dřeně u závažných, především kombinovaných imunodeficitů Podávání růstových faktorů krvetvorby u těžkých granulocytopenií a agranulocytóz GM-CSF, G-CSF

Léčba základního infekčního onemocnění Genová terapie deficit ADA Léčba základního infekčního onemocnění antivirotika (HIV) Léčba stimulující počet a funkci lymfocytů – u lehčích forem thymové hormony levamisol isoprinosin bakteriální imunomodulátory (Biostim, Broncho-Vaxom, Ribomunyl aj.)

MODULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Imunopotenciace: imunizace - pasivní Imunosuprese Imunodeplece Imunopotenciace: imunizace - pasivní - aktivní - lokální - systémová - slizniční Imunosubstituce Imunooptimalizace Imunorestaurace

Imunopotenciace: Imunopotenciační látky: terapeutická manipulace s imunitním systémem s cílem zesílit (optimalizovat) jeho nedostatečné funkce   Imunopotenciační látky: rozsáhlá, mimořádně heterogenní množina látek, nedefinovaných, různého chemického složení, původu, mechanismu působení 1. nutriční faktory: esenciální AA, vitaminy, stopové prvky 2. látky (obvykle rostlinného původu) doporučované v tradiční medicíně

3. látky mikrobiálního původu: nedefinované nebo částečně definované složky bakteriálních nebo fungálních buněk celá těla bakterií (usmrcená): BCG působí aktivaci makrofágů, imunoterapie nádorů nedefinované lyzáty jednoho nebo více bakteriálních druhů (patogenní, podmíněně patogenní) převažujících v postižené lokalitě (dýchací cesty, močové cesty) BronchoVaxom, Imudon, Luivac, Urovaxom (obvykle perorální podávání)   Působení: - aktivace makrofágů - aktivní imunizace - aktivace fagocytózy c) semidefinované látky mikrobiálního původu: ribonukleoproteiny, složky buněčné stěny (Ribomunyl, Biostim) d) autovakcíny

4. definované chemické substance (thymomimetika): stimulují buněčnou imunitu, protivirový, protinádorový účinek - levamisol, isoprinosin 5. leukocytární dialyzát (transfer faktor, Immodin) nedefinovaná směs látek získaných z leukocytů m.h. 10.000 (nukleotidy, oligonukleotidy, peptidy, aminokyseliny) zesiluje buňkami zprostředkovanou imunitu (protivirový, protinádorový účinek)   6. thymové působky: - thymosin - thymopoetin II - thymopentin (TP-5)

7. Vakciny

nově definované „nebezpečné vzory“ mikroorganismů (v HPV vakcině)

8. Terapeutická manipulace s cytokinovými sítěmi Sledujeme zcela odlišné cíle: potenciace imunitního systému u paceientů s primárními nebo sekundárními imunodeficiencemi modulace poškozujícího zánětu Metody: rekombinantní cytokiny (interferony, IL-2, růstové faktory) protilátky sloužící k eliminaci cytokinů (anti-TNF alfa) solubilní receptory pro cytokiny (sRIL-2) blokování receptorů pro cytokiny protilátkami Používané působky: interleukiny (IL-2, IL-4, IL-10) interferony (INF α,γ) růstové faktory krvetvorby (GM-CSF, G-CSF) kostimulační a adhezní molekuly

Imunosubstituce: aplikace imunoglobulinových preparátů (intravenózních) u nemocných s: - protilátkovým deficitem - SIRS (Fab fragmenty) - imunopatologickým onemocněním (SM, Kawasaki sy) většinou obsahují převážně IgG infekční komplikace – IgM (Pentaglobin), upravený imunoglobulin Gamma Venin nežádoucí reakce až anafylaktické (např. anti IgA autoprotilátky) imunomodulační účinek (antiidiotypové protilátky, cytokiny, modulace přes receptory pro Fc fragment na různých buněčných typech)

Imunooptimalizace léčebná modulace poškozujícího zánětu indukce imunologické tolerance alergenová imunoterapie orální tolerizace (kolagenní štěpy, MBP) modulace aktivit imunoregulačních subsetů TH1 a TH2 protizánětové cytokiny optimalizace podáním intravenózních imunoglobulinů

Imunodeplece Imunorestaurace modulace imunitního systému terapeutickým odstraněním: - plazmy (autoprotilátky!) - složek plazmy (imunosorbenty) - buněčných populací (protilátky proti Tlymfocytům u transplantací) transplantace kostní dřeně (SCID, syndrom retikulární dysgeneze) genová terapie (u genově definovaných deficiencí) Imunorestaurace

Imunosuprese ·     glukokortikoidy ·     nesteroidní antirevmatika (NSAID) látky blokující proliferaci lymfocytů (metotrexát) látky blokující aktivaci T a B lymfocytů (cyklosporin) ·     protizánětlivé cytokiny (IFNbeta) ·     solubilní formy receptorů pro cytokiny, inhibitory ·     monoklonální protilátky (anti-TNFalfa)     

Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: Přípona: -nab: myší MoAb (Muronab 〰 anti CD3) -ximab: chymerické MoAb (influximab 〰 anti TNF) -sumab: humanizované MoAb (Amalizumab 〰 anti IgE) -mumab: lidské MoAb (Adalimumab 〰 anti TNF)

Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: -nab: myší MoAb (Muronab 〰 anti CD3)

Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: -ximab: chymerické MoAb (influximab 〰 anti TNF)

Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: -sumab: humanizované MoAb (Amalizumab 〰 anti IgE)

Nomenklatura monoklonálních protilátek pro terapeutické účely: -mumab: lidské MoAb (Adalimumab 〰 anti TNF)