Autoimunitní onemocnění

Úvod Autoprotilátky Autoimunity systémové Autoimunity orgánově lokalizované Autoimunity orgánově specifické Léčba

ÚVOD Rozdělení autoimunitních onemocnění Systémová Orgánově (tkáňově) specifická Mezi nimi – choroby orgánově lokalizované Porucha tolerance – různé autoimunity u jednoho pacienta V průběhu onemocnění – různé autoAb Incidence 5%

AUTOPROTILÁTKY Autoimunita – spektrum autoAb Míra progrese a postižení Vybrat – diagnostické, prediktivní Míra progrese a postižení Přítomnost autoAb Třída autoAb Titr autoAb Načasování průkazu autoAb DM I.typu Autoimunita štítné žlázy

Přehled nejčastěji se vyskytujících autoAb REVMATOIDNÍ FAKTORY (RF) autoAb proti Fc molekuly IgG Přítomnost RF – rozvoj zánětu při RA, množství koreluje s aktivitou RA V sérech pacientů tvoří imunokomplexy (RF+IgG) IK vážou a aktivují komplement – spotřeba C3, C4 IK vazba na FcR maktofágů – cytokiny Tvoří se v průběhu sekundární im. odpovědi na infekci – jiný izotyp, méně aktivují C, vymizí ______________________________________ Přesnější dg RA – antiCCP protilátky

ANTINUKLEÁRNÍ PROTILÁTKY (ANA) Reagují s Ag buněčného jádra Nalezeny u pacientů se systémovou autoimunitou, později i u orgánově specifických onemocnění V nízkém titru: EBV, CMV, bakt. endokarditida, TBC, nádory, hematolog. malignity, léčiva, vyšší věk U pacientů s autoimunitou – vysoké titry Nález ANA – bez kliniky – pouze sledování Pronikají do buňky – ovlivňují fyziologii buňky Souvislost mezi množstvím ANA a vážností onemocnění

Laboratorní stanovení: Screening – IF, Hep-2 buňky, velké jádro, častá mitóza Přesné stanovení Ag – ELISA, imunoblot ENA (extrahovatelné nukleární Ag) – menší struktury oddělené od jaderných polymerů

Typy ANA DNA Sm, RNP (ribonukleoprotein) – specifické Ag pro SLE Denaturovaná, ssDNA - málo specifický Ag Nativní, dsDNA - specifický Ag pro SLE, kinetoplast Crithidia luciliae Sm, RNP (ribonukleoprotein) – specifické Ag pro SLE SS-A/Ro, SS-B/La – podporují dg Sjögrenova sy SS-A/Ro…52 kD – primární S.sy, neonatální srdeční blok SS-A/Ro…60 kD – sekundární S.sy (SLE) SS-B/La…bez SS-A/Ro – kožní porjevy neonatálního lupusu, autoimunitní hepatitidy

Scl-70 – topoizomeráza-1, systémová sklerodermie Centroméra – vazba chromosomů během mitózy, tři definované Ag: CENP-A, B, C Auto Ab proti centromérám – CREST syndrom: Calcinosis, Raynaud‘s phenomen, Aesophageal hypomobility, Sclerodactyly, Teleangiectasis

Jo-1 – Ag je histidyl-tRNA syntáza dematomyositis

AUTOPROTILÁTKY PROTI CYTOPLAZMĚ NEUTROFILŮ (ANCA) autoAb proti složkám cytoplazmatických granulí NEU ANCA – Antibodies against Neutrophil Antigens Objeveny před 17 lety Stanovení – imunofluorescence na neutrofilech z PK, které jsou fixované etanolem…redistribuce Ag v závislosti na el. náboji - myeloperoxidáza…kolem jádra……..pANCA + proteináza-3…v cytoplazmě…………cANCA Elastáza, katepsin,laktoferin,lysozym……pANCA

Význam ANCA Původně – pouze průvodní znak onemocnění, nespecifického významu Dnes – výskyt asociován s konkrétními onemocněními: cANCA…Wegenerova granulomatóza pANCA…nespecifické střevní záněty

ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY (APLA) Heterogenní skupina autoAb namířená proti fosfolipidovým strukturám IgM – časné stádium onemocnění nebo reakce na Ag mikroorganismů IgG – rozvinutý antifosfolipidový sy APLA – proti fosfolipidům: kardiolipin, fosfatydyletanolamin, fosfatydylserin, fosfatydylinositol

Počátkem 90.let – vazba APLA na odpovídající Ag vyžaduje proteinový kofaktor: β2-glykoprotein, protrombin… Cílem autoAg jsou tyto kofaktory a přítomnost fosfolipidu se ukazuje jako podružná – zvl. u primárního antifosfolipidového sy V případě APLA, které jsou indukovány infekcí – vazba na fosfolipid, kofaktor vedlejší

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITY Autoimunitní reakce namířena proti jaderným strukturám a nespecifickým Ag Imunokomplexový typ poškození tkání

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA (RA) autoAb proti Fc IgG (RF), anti-CCP Zánětlivá destruktivní artropatie – bolesti a ranní ztuhlost kloubů, 1-2 % bílé populace Synoviální blána, infiltrována T-ly CD4+ autoAg – nebyl dosud přesně stanoven: vlastní Ig, kolagen typu II. Genetická predispozice- HLA DR B1 (β řetězec) Molekulové mimikry – epitop HLA DR x glykoprotein EBV

Převaha žen 40. – 50. rok, u mužů s RA zjištěna nižší hladina testosteronu Tři fáze onemocnění: Tvorba prozánětlivých cytokinů, aktivace DC Prezentace autoAg prostřednictvím DC v uzlinách T-lymfocytům…migrace do kloubů + B-ly + aktivované makrofágy + autoAb + komplement…poškozující zánětlivá reakce Pokročilé stádium – posun vyzrávání Th0…Th1

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES (SLE) autoAb proti jaderným Ag (ANA) dsDNA…70% nemocných RNP…….60% Sm………25% RF……….25% Histony APLA

Onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle Genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3 Převážně ženy, prevalence 1 : 4000 Imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních: Glomeruly…nefritida Kůže…erytém ve tváři Perikard…výpotky CNS…psychotické stavy, křeče Hematologické projevy …anemie, leukopenie, lymfopenie…

SKLERODERMIE autoAb anti-Scl-70…špatná prognóza anti-CENP…dobrá prognóza, spíše CREST sy Abnormálně zvýšená tvorba kolagenu, který se ukládá a způsobuje Dysfunkci endotelových buněk Fibrotické změny orgánů a tkání – kůže, plíce, ledviny, trávící trakt Tkáně infiltrovány Th2

DERMATOPOLYMYOSITIDA autoAb…anti-Jo-1 Onemocnění svalů, kloubů, svalová slabost Typický exém nad klouby, nafialovělá víčka Průvodním znakem neoplazie

SJÖGRENOVA CHOROBA autoAb…anti-SS-A, SS-B 9x častěji ženy (20.-30.rok) než muži Postiženy všechny žlázy s vnější sekrecí, ale i vnitřní orgány autoAb dlouho před vypuknutím choroby Po letech trvání choroby.... sicca syndom (suchý)

ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM (APS) 2. světová válka – transfuze, hromadné testování Ab proti Treponema pallidum (lues) Nespecifické testy: sérum + Ag izolovaný z myokardu (kardiolipin) Falešná pozitivita…antifosfolipidové protilátky Příznaky APS: Recidivující žilní a arteriální trombózy Opakované potraty plodu Postižení mozkových artétií – mozkové příhody Infarkt myokardu – mladí muži Sekundární APS – SLE, RA

VASKULITIDY autoAb ANCA, ukládání IK Nekrotizující záněty cév – postižení nejčastěji ledviny, plíce, kůže pANCA – vaskulitidy malých a středních cév Polyatreritis nodosa Churg-Staussové sy – Eo v PK, atopické osoby cANCA Wegenerova granulomatóza – vaskulitida horních a dolních dýchacích cest, glomerulonefritida V postižených cévách infiltráty mono + ly, rozvoj nekrotizujícího granulomu Muži kolem 50 let Asociace s HLA DR4

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÉ AUTOIMUNITY Tvoří přechod mezi systémovými a tkáňově specifickými autoimunitami Lokalizovány v určitém orgánu autoAb orgánově nespecifické

ULCERÓZNÍ KOLITIDA Nespecifický střevní zánět Často už v dětství, chlapci i dívky , 1 : 100 000 autoAb: pANCA+, ASCA – Sliznice tlustého střeva a rekta Th2

CROHNOVA CHOROBA Nespecifický střevní zánět autoAb: pANCA - , ASCA + Celá trávící trubice Th1 ___________________________________ ASCA – protilátky proti mananům kvasinky Sacharomyces cerevisiae, nejsou to autoprotilátky, ale jsou pro onemocnění charakteristické

CELIAKIE autoAb proti Ag endomysia, hlavně proti tkáňové transglutamináze (tTG) Důsledek přecitlivělosti na lepek = gluten gluten…gliadin (štěpen tTG na peptidy)…zánět…tvorba autoAb Děti i dospělí Nevolnost, únava, zvracení, podvýživa, zpomalený růst, osteoporóza, neurotické poruchy, infertilita Genetická predispozice – HLA DQ2, HLA DQ8 Atrofie sliznice tenkého střeva, T-ly γδ…lymfom Endoskopie x laboratoř Doživotní dieta

Zánětlivá reakce vede k histopatologickým změnám – atrofie sliznice tenkého sřeva, nejvýznamnější průkaz probíhající celiakie

AUTOIMUNITNÍ HEPTITIDY Různé typy onemocnění Postihuje zvláště ženy, klinické příznaky nespecifické Záchyt na základě jaterních testů Neléčené….cirhóza Typ I. – autoAb proti hladkému svalu (aktin), ANA Typ II. – anti-LKM 1 (Liver Kidney Microsomes) Typ II. – anti-SLA (Solubile Liver Ag)

PRIMÁRNÍ BILIÁRNÍ CIRHÓZA 9x častěji ženy než muži Začíná ve středním věku – svědění, únava Zvýšené jaterní enzymy, zánět žlučovodů…cirhóza jater autoAb proti Ag mitochondií, nejčastěji M2 Zvýšená hladina IgM, IgG3

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITY Postižení převážně jednoho orgánu Postižení způsobeno Autoreaktivní T-ly (Th1, Tc) autoAb s cytotoxickým účinkem Změna funkce postiženého orgánu Přítomnost autoAb – důležitý dg znak Demyelinizační choroby – pouze buňky, bez autoAb ______________________________________ Přehled: Hořejší, str.200; Bartůňková,Paulík str.40

Autoimunitní endokrinopatie Hashimotova tyreoiditida – autoAb proti tyreoglobulinu, mikrozómům tyreocytů Graves-Basedowova choroba – autoAb proti TSH Juvenilní diabetes mellitus – autoAb proti Ag β-buněk pankreatu, GAD65 Addisonova choroba – autoAb proti kůře nadledvin Atrofická gastritida – autoAb proti parietálním buňkám a „vnitřnímu faktoru“ (transport vitaminu B12) Autoimunitní poruchy reprodukce, předčasné ovariální selhání

Autoimunitní neurologická onemocnění Myasthenia gravis – autoAb proti acetylcholinovému receptoru Periferní demyelinizační neuropatie – autoAb proti gangliosidům Roztroušená skleróza – autoAb nepřítomny

Autoimunitní cytopenie Hemolytická anemie – autoAb proti ery Ag Trombocytopenie – autoAb proti trombocytárním Ag Neutropenie – autoAb proti FcR, β2 integrinům Autoimunitní kožní onemocnění Pemfigus – autoAb proti bazální vrstvě epidermis Psoriáza – autoAb nepřítomny, autoreaktivní T-ly Autoimunitní oční onemocnění Uveitis – autoAb nepřítomny, autoteaktivní T-ly

TERAPIE AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ Neznámé primární příčiny…nespecifická léčba –imunosuprese Potlačuje aktivitu lymfocytů Působí protizánětlivě Systémové autoimunity: kortikoidy, azathioprin, cyclofosfamid, metotrexát Autoreaktivní T-ly….cyklosporinA nebo Ab proti T-ly Orgánově specifické autoimunity – substituce Anti-TNF: RA, Crohnova choroba